Właściwości farmakodynamiczne leku Lekap

Lek Lekap, zawierający syldenafil w postaci cytrynianu w dawkach 50 mg i 100 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Syldenafil stanowi nowoczesną opcję terapeutyczną do stosowania doustnego, którego mechanizm działania ukierunkowany jest na przywrócenie fizjologicznego procesu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania syldenafilu

Działanie leku Lekap opiera się na specyficznym mechanizmie farmakologicznym. W warunkach fizjologicznych, podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tlenku azotu w ciałach jamistych prącia. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiając zwiększony napływ krwi do prącia i w konsekwencji erekcję.²

Syldenafil zawarty w leku Lekap działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego dla cGMP, odpowiedzialnego za jego degradację w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie PDE5, syldenafil nie wywołuje bezpośredniego efektu zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, lecz znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W momencie aktywacji szlaku tlenek azotu/cGMP podczas pobudzenia seksualnego, zahamowanie PDE5 przez syldenafil skutkuje wzrostem stężenia cGMP w ciałach jamistych. Z tego powodu pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem dla osiągnięcia farmakologicznego efektu leku.³

Selektywność syldenafilu wobec izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Syldenafil charakteryzuje się następującą selektywnością względem innych izoenzymów fosfodiesterazy:

• 10-krotnie wyższa selektywność w stosunku do PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁴
• 80-krotnie wyższa selektywność względem PDE1 przy zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek⁵
• Ponad 700-krotnie wyższa selektywność w porównaniu do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁶
• Szczególnie istotna jest ponad 4000-krotnie wyższa selektywność w stosunku do PDE3 (izoenzym swoistych dla cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁷

Dynamika działania leku

Badania kliniczne z zastosowaniem metody pletyzmografii prącia (RigiScan) pozwoliły ustalić precyzyjny czas działania syldenafilu zawartego w leku Lekap:

• U pacjentów będących na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut⁸
• Zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne utrzymuje się przez 4-5 godzin po przyjęciu leku⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na parametry hemodynamiczne organizmu, najczęściej bez istotnego znaczenia klinicznego. Obserwowany efekt obejmuje:

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynoszące 8,4 mm Hg¹⁰
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosząca 5,5 mm Hg¹¹

Obserwowane obniżenie ciśnienia tętniczego wiąże się z wazodylatacyjnym działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹²

W specjalistycznym badaniu wpływu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu zaobserwowano:

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych.”>13}
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁴
• Brak wpływu na pojemność minutową serca¹⁵
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁶

Dodatkowo, w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z placebo, oceniającym wpływ syldenafilu na tolerancję wysiłku u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, regularnie przyjmujących leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.¹⁷

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób obserwowano przejściowe zmiany w zakresie percepcji wzrokowej po zastosowaniu syldenafilu:

• Po godzinie od zastosowania dawki 100 mg, u niektórych osób obserwowano przejściowe, niewielkie utrudnienie w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego/zielonego) w teście Farnsworth-Munsell’a 100¹⁸
• Efekt ten nie był już obserwowany po upływie 2 godzin od przyjęcia leku¹⁹
• Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce²⁰
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia²¹

W niewielkim badaniu klinicznym z placebo, przeprowadzonym u 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wykazał istotnego wpływu na przeprowadzone testy okulistyczne, obejmujące ocenę ostrości widzenia, siatkę Amslera, test rozróżniania barw symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²²

Wpływ na parametry nasienia

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu nie obserwowano zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²³

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Syldenafil został przebadany klinicznie u ponad 8000 pacjentów w szerokim przedziale wiekowym od 19 do 87 lat. Badania kliniczne objęły zróżnicowane populacje pacjentów, w tym:

• Pacjentów w podeszłym wieku (19,9%)²⁴
• Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)²⁵
• Pacjentów z cukrzycą (20,3%)²⁶
• Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)²⁷
• Pacjentów z hiperlipidemią (19,8%)²⁸
• Pacjentów po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)²⁹
• Pacjentów z depresją (5,2%)³⁰
• Pacjentów po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)³¹
• Pacjentów po radykalnej prostatektomii (3,3%)³²

Z badań klinicznych były wykluczone lub niewystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: osoby po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.³³

Zależność skuteczności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki leku zaobserwowano zależność skuteczności terapii od dawki syldenafilu:

Częstość przerwania terapii syldenafilem w kontrolowanych badaniach klinicznych była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.³⁴

Skuteczność w zależności od etiologii zaburzeń erekcji

Na podstawie wyników wszystkich badań klinicznych opracowano profil skuteczności syldenafilu w zależności od etiologii zaburzeń erekcji. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu przedstawiał się następująco w poszczególnych grupach:

W długoterminowych badaniach klinicznych potwierdzono, że bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie przez cały okres obserwacji.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁶