Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klabax 250 mg/5 ml

Poniższe dane przedkliniczne dotyczą bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny, substancji czynnej produktu leczniczego Klabax 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej, toksyczności u młodych zwierząt oraz wpływu na płodność, reprodukcję i teratogenność.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że wartość LD50 dla klarytromycyny w postaci zawiesiny po podaniu 3-dniowym myszom wynosiła 1290 mg/kg mc. u samców i 1230 mg/kg mc. u samic. U 3-dniowych szczurów LD50 wynosiła 1330 mg/kg mc. u samców i 1270 mg/kg mc. u samic. Dla porównania, LD50 po doustnym podaniu klarytromycyny u dorosłych myszy wynosi około 2700 mg/kg mc., a u dorosłych szczurów około 3000 mg/kg mc. Wyniki te są zgodne z danymi dla innych antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn i makrolidów, przy czym LD50 jest zwykle niższa u młodych zwierząt niż u dorosłych osobników.²

U zwierząt, którym podawano toksyczne dawki klarytromycyny, obserwowano zmniejszenie masy ciała lub zahamowanie przyrostu masy ciała, osłabienie odruchu ssania oraz ograniczenie spontanicznych ruchów w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku. Badania sekcyjne martwych osobników wykazały ciemnoczerwone płuca u myszy i u około 25% szczurów. U szczurów, którym podawano dawkę 2197 mg/kg mc. lub większą, zanotowano obecność czerwonawo-czarnej substancji w jelitach, prawdopodobnie pochodzącej z krwawienia. Przypuszcza się, że śmierć zwierząt nastąpiła z powodu wyniszczenia organizmu wynikającego z osłabionego odruchu ssania oraz krwawienia z jelit.³

Toksyczność u szczurów karmionych mlekiem matki

Szczurom karmionym mlekiem matki (5-dniowym) przez 2 tygodnie podawano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (200 mg/kg mc./dobę) stwierdzono:

• mniejszy przyrost masy ciała,
• zmniejszone stężenie hemoglobiny,
• obniżoną wartość hematokrytu,
• zwiększoną średnią względną masę nerek w porównaniu z grupą kontrolną.

Ponadto, w tej grupie zaobserwowano minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnienie wodniczkowe nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych oraz zwiększone występowanie zmian zapalnych w nerkach. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka nie powodująca działania toksycznego wynosiła 55 mg/kg mc./dobę.⁴

Toksyczność u szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej

W badaniu toksyczności po podaniu doustnym, szczury przed osiągnięciem dojrzałości płciowej otrzymywały klarytromycynę w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny) przez 6 tygodni w dawce dobowej 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę. Nie odnotowano zgonów zwierząt. Jedynym zaobserwowanym objawem klinicznym było nadmierne wydzielanie śliny występujące 1-2 godziny po podaniu leku u niektórych osobników przyjmujących najwyższą dawkę, zwłaszcza podczas ostatnich 3 tygodni leczenia.⁵

U szczurów otrzymujących dawkę 150 mg/kg mc./dobę zanotowano:

• zmniejszenie średniej masy ciała podczas pierwszych 3 tygodni,
• obniżenie średnich wartości stężenia albuminy w surowicy krwi,
• zwiększenie średniej względnej masy wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej.

Nie stwierdzono jednak makro- ani mikroskopowych zmian histopatologicznych związanych z leczeniem. Dawka 150 mg/kg mc./dobę powodowała jedynie niewielką toksyczność u leczonych szczurów, a dawka nie wywołująca działania toksycznego wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.⁶

Toksyczność u młodych psów

Młode psy rasy beagle w wieku 3 tygodni otrzymywały doustnie klarytromycynę w dawkach 0, 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie, po czym następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W trakcie badania nie odnotowano padnięć ani żadnych zmian w ogólnym stanie zdrowia zwierząt. Sekcja zwłok nie wykazała także żadnych makroskopowych zmian.⁷

Badanie histologiczne przy użyciu mikroskopu świetlnego wykazało natomiast:

• złogi tłuszczu w hepatocytach leżących w środkowej części zrazika,
• nacieki komórkowe w obszarze wrotnym,
• zwiększenie liczby kropelek tłuszczu w komórkach wątroby w grupie otrzymującej dawkę 300 mg/kg mc., co potwierdzono w obserwacji pod mikroskopem elektronowym.

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka toksyczna u młodych psów rasy beagle wynosiła powyżej 300 mg/kg mc., natomiast dawka nie powodująca działania toksycznego to 100 mg/kg mc.⁸

Wpływ na płodność, reprodukcję i teratogenność

Badania wpływu na płodność i reprodukcję wykazały, że dawka 150-160 mg/kg mc./dobę podawana samcom i samicom szczurów nie spowodowała działań niepożądanych w zakresie:

• cyklu rujowego,
• płodności,
• porodu,
• żywotności potomstwa.

W celu oceny potencjalnego działania teratogennego klarytromycyny przeprowadzono szereg badań na różnych gatunkach zwierząt:

• dwa badania teratogenności na szczurach szczepu Wistar (podanie doustne),
• dwa badania na szczurach szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne),
• jedno badanie na królikach nowozelandzkich,
• jedno badanie na makakach.

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało teratogennego działania klarytromycyny, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia wad rozwojowych płodu przy stosowaniu tego antybiotyku.⁹