Właściwości farmakodynamiczne

Irbesartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (preparaty proste), oznaczonej kodem ATC: C09CA04. Jest to lek stosowany w terapii nadciśnienia tętniczego oraz w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą typu 2 z chorobą nerek.¹

Mechanizm działania

Irbesartan jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Mechanizm działania irbesartanu polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła czy drogi syntezy angiotensyny II. To selektywne antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny i stężenia angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu w osoczu.²

Istotną cechą farmakodynamiczną irbesartanu jest to, że w dawkach terapeutycznych nie wpływa on znacząco na stężenie potasu w osoczu. Lek nie hamuje działania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza-II), który odpowiada zarówno za wytwarzanie angiotensyny II, jak i za rozkład bradykininy do nieczynnych metabolitów. Co ważne z punktu widzenia farmakokinetyki, irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej dla osiągnięcia swojej aktywności biologicznej.³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Irbesartan wykazuje działanie hipotensyjne przy minimalnej zmianie częstości akcji serca. Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego krwi jest zależny od dawki, z tendencją do osiągnięcia plateau przy dawkach przekraczających 300 mg. Dawki w zakresie 150-300 mg podawane raz na dobę skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze krwi mierzone w pozycji siedzącej lub stojącej podczas najmniejszego stężenia leku (tj. 24 godziny po podaniu) średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) więcej niż w grupie placebo.⁴

Maksymalny efekt hipotensyjny obserwuje się po 3-6 godzinach od podania leku, a działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Po upływie doby od przyjęcia irbesartanu, obniżenie ciśnienia tętniczego wynosi około 60-70% odpowiedniego maksymalnego obniżenia wartości ciśnienia rozkurczowego i skurczowego, jakie występuje przy stosowaniu zalecanych dawek. Podawanie 150 mg raz na dobę prowadzi do podobnego efektu hipotensyjnego mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku i średnio w ciągu 24 godzin, jak podanie tej samej dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych.⁵

Działanie hipotensyjne produktu leczniczego Irprestan pojawia się wyraźnie już w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia terapii i osiąga maksymalną skuteczność po 4-6 tygodniach stosowania. Ten efekt terapeutyczny utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Po odstawieniu produktu, ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości wyjściowych, bez obserwowanego efektu nadciśnienia z odbicia.⁶

Warto podkreślić, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze irbesartanu i tiazydowych leków moczopędnych ma charakter addytywny. U pacjentów, u których monoterapia irbesartanem nie przyniosła zadowalających efektów hipotensyjnych, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) do irbesartanu stosowanego raz na dobę powoduje dalsze, skorygowane względem placebo, obniżenie ciśnienia mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku o 7-10/3-6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).⁷

Wpływ czynników demograficznych na skuteczność leczenia

Skuteczność produktu leczniczego Irprestan nie zależy od wieku ani płci pacjenta. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym wykazują słabszą odpowiedź na irbesartan stosowany w monoterapii. Interesujący jest fakt, że podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej jest zbliżone do obserwowanego u pacjentów rasy białej.⁸

Ważne jest również, że nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu irbesartanu na stężenie kwasu moczowego w surowicy lub jego wydalanie z moczem.⁹

Bezpieczeństwo połączeń leków wpływających na układ renina-angiotensyna

Warte uwagi są wyniki dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹¹

Kluczowym wnioskiem z tych badań jest brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu tych klas leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dodatkowych informacji dostarcza badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem było zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono ocenę obniżania ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu irbesartanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat. Badanie objęło 318 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub występującymi czynnikami ryzyka (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie rodzinnym), którym podawano trzy różne dawki docelowe: małą (0,5 mg/kg), średnią (1,5 mg/kg) i dużą (4,5 mg/kg) przez okres trzech tygodni.¹⁵

Na koniec trzytygodniowego okresu, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej (SSBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku (pierwszorzędowa zmienna skuteczności) w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło: 11,7 mmHg dla dawki małej, 9,3 mmHg dla dawki średniej i 13,2 mmHg dla dawki dużej. Istotna różnica pomiędzy poszczególnymi dawkami nie była widoczna. Uśredniona zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (SDBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku wynosiła 3,8 mmHg dla dawki małej, 3,2 mmHg dla dawki średniej i 5,6 mmHg dla dawki dużej.¹⁶

W ciągu następnych dwóch tygodni badania pacjenci zostali ponownie włączeni na zasadzie randomizacji do grupy otrzymującej produkt leczniczy albo placebo. U pacjentów, którym podawano placebo, obserwowano zwiększenie SSBP i SDBP odpowiednio o 2,4 oraz 2,0 mmHg, podczas gdy w grupach otrzymujących irbesartan we wszystkich trzech dawkach, zmiany te wynosiły odpowiednio +0,1 oraz -0,3 mmHg.¹⁷

Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 ze współistniejącą chorobą nerek

Badanie IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

Badanie IDNT wykazało, że irbesartan spowalnia postęp choroby nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i jawną proteinurią. Było to podwójnie ślepe, kontrolowane badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, porównujące irbesartan, amlodypinę oraz placebo.¹⁸

W badaniu uczestniczyło 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥900 mg na dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Badano długotrwały wpływ (średnio 2,6 roku) irbesartanu na postęp choroby nerek i śmiertelność niezależnie od przyczyny. Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę irbesartanu od 75 mg do dawki podtrzymującej 300 mg, dawkę amlodypiny od 2,5 mg do 10 mg lub podawano placebo, zgodnie z indywidualną tolerancją.¹⁹

Aby osiągnąć docelowe ciśnienie tętnicze ≤135/85 mmHg lub zmniejszyć ciśnienie skurczowe o 10 mmHg (gdy początkowe ciśnienie skurczowe wynosiło >160 mmHg), pacjenci ze wszystkich grup badanych otrzymywali typowo od 2 do 4 leków przeciwnadciśnieniowych (np. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki). Docelowe wartości ciśnienia tętniczego uzyskano u 60% pacjentów z grupy placebo, 76% w grupie irbesartanu i 78% w grupie amlodypiny.²⁰

Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, który obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność niezależnie od przyczyny. U około 33% pacjentów otrzymujących irbesartan wystąpił powyższy pierwotny złożony punkt końcowy, w porównaniu z 39% w grupie placebo i 41% w grupie amlodypiny. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (p = 0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p = 0,006).²¹

Analizując poszczególne składowe pierwotnego złożonego punktu końcowego, nie stwierdzono wpływu irbesartanu na ogólną śmiertelność, zaobserwowano natomiast pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek oraz znamienne zmniejszenie przypadków podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.²²

Skuteczność leczenia oceniano również w podgrupach zgodnych pod względem płci, rasy, wieku, czasu trwania cukrzycy, początkowych wartości ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny w surowicy i stopnia wydalania albumin z moczem. W podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej, które stanowiły odpowiednio 32% i 26% ogólnej populacji badanej, nie stwierdzono jednoznacznie korzystnego wpływu irbesartanu na nerki, chociaż przedział ufności nie wyklucza takiej możliwości.²³

W analizie drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego śmiertelne i niekończące się zgonem zdarzenia sercowo-naczyniowe, nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy trzema grupami w ogólnej populacji. Zaobserwowano jednak interesujące zróżnicowanie zależne od płci: zwiększenie częstości występowania niezakończonych śmiercią zawałów mięśnia sercowego u kobiet i zmniejszenie tej częstości u mężczyzn w grupie leczonej irbesartanem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo, u kobiet w grupie irbesartanu w porównaniu do tych leczonych amlodypiną, odnotowano zwiększenie częstości występowania niezakończonych śmiercią zawałów mięśnia sercowego i udarów. Jednocześnie w ogólnej populacji badania zaobserwowano zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Dla tych obserwacji u kobiet nie ustalono jednak odpowiedniego wyjaśnienia.²⁴

Badanie IRMA 2

Badanie kliniczne „Wpływ irbesartanu na mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2” (IRMA 2) wykazało, że irbesartan w dawce 300 mg skutecznie opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z użyciem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg na dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi ≤1,5 mg/dl u mężczyzn i <1,1 mg/dl u kobiet).²⁵

W badaniu oceniano długotrwały wpływ (2 lata) irbesartanu na progresję zaburzeń nerkowych prowadzących do wystąpienia klinicznej (jawnej) proteinurii, definiowanej jako wydalanie albumin z moczem (UAER) >300 mg na dobę przy jednoczesnym zwiększeniu UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych. Wartość docelowego ciśnienia tętniczego ustalono na ≤135/85 mmHg. W razie potrzeby, pacjenci otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów wapnia pochodnych dihydropirydyny), aby osiągnąć docelowe ciśnienie tętnicze.²⁶

Pomimo podobnych wartości ciśnienia tętniczego osiągniętych we wszystkich leczonych grupach, u pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 300 mg (5,2%) w porównaniu do grupy placebo (14,9%) lub grupy otrzymującej irbesartan w dawce 150 mg (9,7%) znacznie rzadziej występował punkt końcowy w postaci jawnej proteinurii. Oznacza to 70% zmniejszenie ryzyka względnego w porównaniu z placebo (p = 0,0004) dla większej dawki irbesartanu.²⁷

W pierwszych trzech miesiącach leczenia nie obserwowano towarzyszącej poprawy współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Zwolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne już po trzech miesiącach i utrzymywało się przez ponad 2 lata. Powrót do normoalbuminurii (<30 mg na dobę) występował częściej w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%).²⁸