Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Irbesartan Aurovitas

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa irbesartanu dostarczają istotnych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Kompleksowa analiza tych danych obejmuje ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, narządowej oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W dawkach istotnych klinicznie nie wykazano toksyczności ogólnoustrojowej ani narządowej irbesartanu. Obserwacje zmian fizjologicznych pojawiały się dopiero przy zastosowaniu znacznie wyższych dawek niż stosowane terapeutycznie.²

Wpływ na parametry hematologiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że irbesartan w dużych dawkach powodował zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych. U szczurów przy dawkach ≥250 mg/kg/dobę oraz u makaków przy dawkach ≥100 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie takich parametrów jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.³

Zmiany w nerkach

Bardzo duże dawki irbesartanu (≥500 mg/kg/dobę) wywoływały zmiany zwyrodnieniowe w nerkach zarówno u szczurów, jak i makaków. Do obserwowanych zmian należały:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – proces zapalny obejmujący tkankę śródmiąższową nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie światła kanalików, zaburzające prawidłowy przepływ moczu
• Nacieki z bazofilów w kanalikach nerkowych – obecność komórek zapalnych w strukturach kanalików
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu – biochemiczne markery upośledzenia funkcji nerek

Zmiany te uznano za wtórne w stosunku do działania przeciwnadciśnieniowego irbesartanu, które prowadziło do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki.⁵

Zmiany w aparacie przykłębuszkowym

Irbesartan wywoływał rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u szczurów przy dawkach ≥90 mg/kg/dobę oraz u makaków przy dawkach ≥10 mg/kg/dobę. Te zmiany zostały uznane za efekt farmakologicznego działania leku. Należy podkreślić, że dla dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, obserwowany rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono dowodów na:⁷

• Mutagenność – zdolność do wywoływania mutacji w materiale genetycznym
• Klastogenność – zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomów
• Rakotwórczość – zdolność do wywoływania transformacji nowotworowej

Wpływ na rozrodczość

Badania przeprowadzone na szczurach obu płci nie wykazały wpływu irbesartanu na płodność oraz liczebność miotu, nawet przy podawaniu dawek doustnych powodujących objawy toksyczności u rodziców (od 50 do 650 mg/kg/dobę), w tym zgon po najwyższych dawkach. Nie zaobserwowano istotnego wpływu na:⁸

• Liczbę ciałek żółtych
• Implantację zarodka
• Liczbę żywych płodów

Irbesartan nie wpływał na przeżycie, rozwój ani rozmnażanie potomstwa.⁹

Przenikanie przez barierę łożyskowo-płodową i do mleka

Badania na zwierzętach z użyciem znakowanego izotopowo irbesartanu wykazały jego przenikanie do płodów szczura i królika, co wskazuje na zdolność substancji do przekraczania bariery łożyskowo-płodowej. Ponadto stwierdzono, że irbesartan przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.¹⁰

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano następujące efekty irbesartanu na rozwój płodów:¹¹

U szczurów stwierdzono przemijające działanie toksyczne obejmujące:

• Poszerzenie miedniczek nerkowych – powiększenie przestrzeni zbierającej mocz w nerkach
• Wodniak moczowodu – gromadzenie się płynu w moczowodach
• Obrzęk podskórny – nagromadzenie płynu w tkance podskórnej

Istotne jest, że wszystkie te zmiany miały charakter przemijający i ustępowały po porodzie.¹²

U królików obserwowano poważniejsze efekty, takie jak poronienia lub wczesne resorpcje płodów, ale występowały one wyłącznie po dawkach powodujących znaczącą toksyczność u matek, włącznie ze śmiertelnością. Nie zaobserwowano działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) ani u szczurów, ani u królików.¹³

Zestawienie dawek i obserwowanych efektów toksycznych