Właściwości farmakodynamiczne irbesartanu

Irbesartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (produkty proste), kod ATC C09C A04. Jest to substancja o udokumentowanym działaniu przeciwnadciśnieniowym oraz nefroprotekcyjnym, szczególnie istotnym w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Irbesartan jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Mechanizm jego działania polega na blokowaniu wszystkich działań angiotensyny II, które zachodzą za pośrednictwem receptora AT1, niezależnie od źródła czy drogi syntezy angiotensyny II. Ta selektywna blokada powoduje:²

• Zwiększenie stężenia reniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu

W dawkach terapeutycznych irbesartan nie wpływa znacząco na stężenie potasu w osoczu. Co istotne, nie hamuje on aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kinaza-II), który odpowiada za wytwarzanie angiotensyny II oraz rozkład bradykininy do nieczynnych metabolitów. Warto podkreślić, że irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej do osiągnięcia swojej aktywności farmakologicznej.³

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Działanie hipotensyjne irbesartanu charakteryzuje się wyraźną zależnością dawka-efekt, przy jednoczesnym minimalnym wpływie na częstość akcji serca. Podczas podawania leku raz na dobę obserwuje się tendencję do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym przy dawkach przekraczających 300 mg.⁴

Dawki w zakresie 150-300 mg podawane raz na dobę skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze krwi mierzone w pozycji stojącej lub siedzącej w okresie najmniejszej aktywności dawki (24 godziny po podaniu). Efekt hipotensyjny w tym czasie wynosi średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) więcej niż w grupie placebo.⁵

Profil działania hipotensyjnego irbesartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:⁶

• Maksymalny efekt hipotensyjny występuje w ciągu 3-6 godzin od podania
• Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny
• Po 24 godzinach od podania dawki obniżenie ciśnienia krwi wynosi 60-70% maksymalnego obniżenia ciśnienia rozkurczowego i skurczowego

Podawanie dawki 150 mg raz na dobę zapewnia podobny efekt hipotensyjny zarówno w okresie najmniejszej aktywności dawki, jak i średnio w ciągu całej doby, jak podanie tej samej dawki całkowitej w dwóch dawkach podzielonych.⁷

Efekt hipotensyjny irbesartanu pojawia się już w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia terapii, natomiast maksymalną skuteczność obserwuje się po 4-6 tygodniach. Co istotne, przeciwnadciśnieniowe działanie leku utrzymuje się podczas długotrwałego podawania. Po odstawieniu produktu ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości początkowych, bez obserwacji zjawiska nadciśnienia z odbicia.⁸

Terapia skojarzona w nadciśnieniu tętniczym

W przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano addytywny efekt hipotensyjny irbesartanu i tiazydowych leków moczopędnych. U pacjentów, u których monoterapia irbesartanem nie zapewniła odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) raz na dobę prowadzi do dalszego obniżenia ciśnienia mierzonego w okresie najmniejszej aktywności leku o 7-10/3-6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu z placebo.⁹

Wpływ czynników demograficznych na skuteczność

Skuteczność irbesartanu nie zależy od wieku ani płci pacjenta. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci z nadciśnieniem tętniczym należący do rasy czarnej wykazują słabszą odpowiedź na irbesartan stosowany w monoterapii. Istotne jest, że podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), odpowiedź hipotensyjna u pacjentów rasy czarnej staje się porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy białej.¹⁰

Irbesartan nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy ani na jego wydalanie z moczem.¹¹

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Skuteczność irbesartanu badano również w populacji pediatrycznej. W trwającym 3 tygodnie badaniu obejmującym 318 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym lub czynnikami ryzyka (cukrzyca, wywiad rodzinny nadciśnienia) oceniano wpływ trzech poziomów dawek irbesartanu:¹²

• Mała dawka: 0,5 mg/kg mc.
• Średnia dawka: 1,5 mg/kg mc.
• Duża dawka: 4,5 mg/kg mc.

Po trzech tygodniach leczenia zaobserwowano następujące zmiany w stosunku do wartości wyjściowych:¹³

Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy poszczególnymi dawkami w zakresie skuteczności. W kolejnym etapie badania, trwającym 2 tygodnie, pacjentów ponownie randomizowano do grupy otrzymującej lek lub placebo. U pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie SeSBP i SeDBP odpowiednio o 2,4 i 2,0 mmHg, podczas gdy w grupach otrzymujących irbesartan zmiany były minimalne (+0,1 oraz -0,3 mmHg).¹⁴

Działanie nefroprotekcyjne irbesartanu

Wpływ na nefropatię cukrzycową

Działanie nefroprotekcyjne irbesartanu zostało udokumentowane w dwóch kluczowych badaniach klinicznych – IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) oraz IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus).¹⁵

Badanie IDNT było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem, w którym oceniano wpływ irbesartanu na zachorowalność i śmiertelność, porównując go z amlodypiną i placebo. W badaniu uczestniczyło 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥ 900 mg/dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Średni okres obserwacji wynosił 2,6 roku.¹⁶

Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę irbesartanu od 75 mg do docelowej dawki podtrzymującej 300 mg, dawkę amlodypiny od 2,5 mg do 10 mg lub podawano placebo, zgodnie z tolerancją. W ramach terapii standardowej pacjenci ze wszystkich grup mogli otrzymywać dodatkowo 2-4 leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego ≤ 135/85 mmHg lub zmniejszenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg, jeśli początkowe ciśnienie skurczowe przekraczało 160 mmHg. ^{160 mmHg.”>17}

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnięto u 60% pacjentów z grupy placebo, 76% pacjentów otrzymujących irbesartan oraz 78% w grupie amlodypiny.¹⁸

Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność niezależnie od jej przyczyny. Pierwotny złożony punkt końcowy wystąpił u:¹⁹

• 33% pacjentów z grupy otrzymującej irbesartan
• 39% pacjentów z grupy placebo
• 41% pacjentów z grupy amlodypiny

Oznacza to, że irbesartan zapewnił względne zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (p = 0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p = 0,006).²⁰

W analizie poszczególnych składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego nie stwierdzono wpływu na ogólną śmiertelność, zaobserwowano natomiast pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek oraz znamienne zmniejszenie przypadków podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.²¹

Analiza podgrup wykazała, że korzystny wpływ na nerki nie był jednoznacznie potwierdzony w podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej, które stanowiły odpowiednio 32% i 26% populacji badania, chociaż przedziały ufności nie wykluczały takiego efektu.²²

Wpływ na mikroalbuminurię

Badanie IRMA 2 (Wpływ Irbesartanu na Mikroalbuminurię u Pacjentów z Nadciśnieniem Tętniczym i Cukrzycą typu 2) wykazało, że irbesartan w dawce 300 mg skutecznie opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. Było to badanie kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, oceniające zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl u mężczyzn i < 1,1 mg/dl u kobiet). Czas obserwacji wynosił 2 lata.<sup data-drug="Irbesartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie kliniczne „Wpływ Irbesartanu na Mikroalbuminurię u Pacjentów z Nadciśnieniem Tętniczym i Cukrzycą typu 2" (ang. Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2) pokazuje, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z użyciem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi ≤ 1,5 mg/dl u mężczyzn i 300 mg/dobę i zwiększenia UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych).”>23

Docelowe ciśnienie tętnicze w badaniu ustalono na ≤ 135/85 mmHg. Pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów kanału wapniowego pochodnych dihydropirydyny) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego.²⁴

Wyniki badania wykazały, że jawna proteinuria rozwinęła się u:²⁵

• 5,2% pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 300 mg
• 9,7% pacjentów otrzymujących irbesartan w dawce 150 mg
• 14,9% pacjentów z grupy placebo

Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 70% dla irbesartanu w dawce 300 mg w porównaniu z placebo (p = 0,0004). Istotne jest, że we wszystkich badanych grupach uzyskano podobne wartości ciśnienia tętniczego, co wskazuje na dodatkowy, niezależny od efektu hipotensyjnego, wpływ nefroprotekcyjny irbesartanu.²⁶

W pierwszych trzech miesiącach leczenia nie obserwowano poprawy w zakresie szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR). Natomiast zwolnienie progresji do jawnej proteinurii klinicznej było widoczne już po trzech miesiącach i utrzymywało się przez cały okres obserwacji wynoszący ponad 2 lata. Dodatkowo, w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg częściej obserwowano regresję do normoalbuminurii (< 30 mg/dobę) – u 34% pacjentów w porównaniu do 21% w grupie placebo.<sup data-drug="Irbesartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas trzech pierwszych miesięcy leczenia nie obserwowano towarzyszącej poprawy w szybkości filtracji kłębuszkowej (ang. glomerular filtration rate, GFR). Zwolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne po trzech miesiącach i utrzymywało się przez okres ponad 2 lat. Regresja do normoalbuminurii (27

Bezpieczeństwo podwójnej blokady układu RAA

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).²⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:²⁹

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁰

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku występowania:³¹

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.³³

W ramieniu aliskirenu, w porównaniu z grupą placebo, częściej obserwowano:³⁴

• Zgony sercowo-naczyniowe
• Udary mózgu
• Zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek