Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
IPP 40 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W toku kompleksowych badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu (IPP 40, 40 mg) przeprowadzono szereg analiz obejmujących standardowe badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami.¹

Badania karcynogenności

Dwuletnie badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego pantoprazolu u szczurów wykazały występowanie nowotworów neuroendokrynnych przy długotrwałej ekspozycji na lek. Dodatkowo zaobserwowano występowanie brodawczaków płaskonabłonkowych w przedżołądku szczurów. Dokładne badania mechanizmu powstawania rakowiaków żołądka pod wpływem pochodnych benzoimidazolowych, do których należy pantoprazol, pozwoliły ustalić, że jest to reakcja wtórna wynikająca z masywnego zwiększenia stężenia gastryny w surowicy, występującego u szczurów podczas długotrwałego podawania dużych dawek leku.²

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i u samic myszy. Zjawisko to zinterpretowano jako konsekwencję intensywnego metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.³

U szczurów otrzymujących największą dawkę pantoprazolu (200 mg/kg mc.) stwierdzono również nieznaczne zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów powiązano ze zmianami w procesie rozpadu tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Biorąc pod uwagę fakt, że dawka terapeutyczna stosowana u ludzi jest relatywnie niska, nie przewiduje się występowania podobnych działań niepożądanych dotyczących tarczycy u pacjentów.⁴

Badania wpływu na rozwój potomstwa

W badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów w okresie około-poporodowym, ukierunkowanych na ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Objawiały się one jako:⁵

• Zwiększona śmiertelność młodych osobników
• Mniejsza średnia masa ciała potomstwa
• Mniejszy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Istotne jest, że pod koniec fazy rekonwalescencji (bez podawania leku) parametry kostne były podobne we wszystkich grupach badanych, a masa ciała również wykazywała tendencję do powrotu do wartości prawidłowych, co wskazuje na odwracalność obserwowanych zmian.⁶

Zwiększoną śmiertelność zaobserwowano wyłącznie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada szacunkowo niemowlętom w wieku do 2 lat u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone. Warto podkreślić, że we wcześniejszym badaniu przeprowadzonym u szczurów w okresie okołoporodowym, przy zastosowaniu nieco niższych dawek (3 mg/kg mc. w porównaniu do 5 mg/kg mc. w omawianym badaniu), nie wykazano żadnych działań niepożądanych.⁷

Wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na płodność ani działania teratogennego. Analizy przenikania pantoprazolu przez łożysko u szczurów ujawniły, że przenikanie to zwiększa się w zaawansowanej ciąży, co prowadzi do krótkotrwałego wzrostu stężenia pantoprazolu u płodu bezpośrednio przed porodem.⁸