Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Icatibant Universal Farma 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Icatibant Universal Farma

Kompleksowe badania przedkliniczne ikatybantu dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego antagonisty receptora bradykininy B2. Oceniono wpływ leku na różne układy organizmu w badaniach z wielokrotnym podawaniem, badaniach toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, a także na funkcje sercowo-naczyniowe.¹

Badania z podaniem wielokrotnym

Przeprowadzono badania z wielokrotnym podawaniem ikatybantu, które trwały do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. W obu gatunkach zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych. Ponadto, wielokrotne podawanie leku powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania zarówno u szczurów, jak i u psów.²

W 9-miesięcznym badaniu na psach poziom bez widocznych działań niepożądanych (NOAEL) był związany z maksymalną ekspozycją dobową (AUC) 2,3 raza większą niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. W badaniach na szczurach wartość NOAEL nie była możliwa do ustalenia, jednak wszystkie obserwowane efekty wykazywały całkowitą lub częściową odwracalność po przerwaniu podawania leku.³

Szczególnie interesujące działanie zaobserwowano w odniesieniu do nadnerczy. U szczurów wystąpił przerost nadnerczy przy wszystkich badanych dawkach. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie tego przerostu. Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie działania ikatybantu na nadnercza nie zostało dotychczas ustalone.⁴

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu ikatybantu na płodność samców myszy przy dawkach do 80,8 mg/kg mc./dobę ani samców szczurów przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę.⁵

Jako silny antagonista bradykininy, ikatybant może wpływać na procesy implantacji w macicy oraz stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży, szczególnie przy zastosowaniu dużych dawek. Działanie to jest także widoczne w późnej fazie ciąży, gdzie lek wykazuje właściwości tokolityczne, powodując u szczurów opóźnienie porodu, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgonów okołoporodowych po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg mc./dobę).⁶

Badania teratogenności

Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego w badaniach z podaniem podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego zarówno u szczurów (przy dawkach do 25 mg/kg mc./dobę), jak i u królików (przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę).⁷

Badania na młodych osobnikach

W dwutygodniowym badaniu określającym zakres dawek podawanych podskórnie młodym szczurom, ustalono dawkę maksymalnie tolerowaną na poziomie 25 mg/kg mc./dobę. W głównym badaniu toksyczności, prowadzonym przez 7 tygodni na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, przy dawce 3 mg/kg masy ciała na dobę, obserwowano atrofię jąder i najądrzy. Zmiany mikroskopowe obserwowane w tkankach narządów płciowych były częściowo odwracalne.⁸

Podobne zmiany w tkankach narządów płciowych obserwowano również u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Efekty te były zgodne z działaniem ikatybantu na gonadotropiny i okazywały się odwracalne w okresie po zaprzestaniu podawania leku.⁹

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego ikatybantu nie wykazała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo.¹⁰

Ocenę potencjału rakotwórczego przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach. Dobowe dawki ikatybantu, zapewniające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi, nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki te jednoznacznie wskazują na brak działania rakotwórczego ikatybantu.¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro z wykorzystaniem kanału hERG oraz badania in vivo na zdrowych psach nie wykazały wpływu ikatybantu na przewodzenie sercowe. W różnych modelach psich – w tym z zastosowaniem stymulacji komór, wysiłku fizycznego oraz podwiązania naczyń wieńcowych – nie zaobserwowano zmian hemodynamicznych po podaniu ikatybantu.¹²

Należy jednak zauważyć, że w niektórych modelach nieklinicznych wykazano, iż ikatybant może nasilać indukowane niedokrwienie serca. Mimo to, nie udało się w sposób spójny wykazać szkodliwego wpływu leku w przebiegu ostrego niedokrwienia.¹³