Właściwości farmakodynamiczne kwasu ibandronowego

Kwas ibandronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot, charakteryzujących się silnym i wybiórczym działaniem na tkankę kostną. Działa poprzez selektywne hamowanie aktywności osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej oraz nie wpływa na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejsza częstość złamań poprzez redukcję obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega przede wszystkim na hamowaniu procesu resorpcji kości. Badania in vivo wykazały, że kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywołanej doświadczalnie przez różne czynniki, takie jak zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów w okresie szybkiego wzrostu obserwowano również hamowanie endogennej resorpcji kości, co prowadziło do zwiększenia prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt kontrolnych.²

Doświadczenia prowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły, że kwas ibandronowy jest silnym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzeń mineralizacji, nawet po zastosowaniu dawek 5000 razy większych niż dawki stosowane w leczeniu osteoporozy.³

Zarówno codzienne jak i przerywane podawanie kwasu ibandronowego (z przedłużonymi przerwami między dawkami) u szczurów, psów i małp wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej, nawet przy stosowaniu dawek toksycznych. Skuteczność obu schematów dawkowania (codziennego oraz przerywanego w odstępach 9-10-tygodniowych) została potwierdzona u ludzi w badaniu klinicznym MF 4411, które wykazało skuteczność kwasu ibandronowego w zapobieganiu złamaniom.⁴

W modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kości. Objawiało się to zmniejszeniem wydalania z moczem biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego, takich jak dezoksypirydynolina i N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX).⁵

Badania farmakodynamiczne u ludzi

W badaniu biorównoważności I fazy z udziałem 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie cztery dawki kwasu ibandronowego po 150 mg w odstępach 28-dniowych, zaobserwowano zmniejszenie stężenia CTX w surowicy już po 24 godzinach od podania pierwszej dawki (średnio o 28%). Maksymalne zmniejszenie stężenia tego markera (średnio o 69%) stwierdzono po 6 dniach. Po przyjęciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74%, a po 28 dniach od podania czwartej dawki utrzymywało się na poziomie 56%. Po zaprzestaniu podawania leku obserwowano utratę zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości.⁶

Skuteczność kliniczna

Identyfikacja pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia złamań związanych z osteoporozą powinna uwzględniać niezależne czynniki ryzyka, takie jak: niska wartość BMD (gęstość mineralna kości), wiek, występowanie złamań w wywiadzie, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny oraz niski wskaźnik masy ciała.⁷

Kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz w miesiąc

Gęstość mineralna kości (BMD)
W dwuletnim, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (BM 16549) przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2,5 SD w badaniu BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym), wykazano, że kwas ibandronowy podawany w dawce 150 mg raz na miesiąc jest co najmniej równie skuteczny jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg przyjmowany codziennie w zwiększaniu gęstości mineralnej kości. Potwierdzono to zarówno w pierwotnej analizie skuteczności po roku leczenia, jak i w analizie potwierdzającej po dwóch latach.⁸

W analizie prospektywnej wykazano przewagę schematu dawkowania 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg raz na dobę w zwiększaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego zarówno po roku (p=0,002), jak i po dwóch latach leczenia (p<0,001).<sup data-drug="Ibandronic Acid Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p = 0,002) oraz po dwóch latach (p 9

Po roku leczenia u 91,3% pacjentów (p=0,005) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię) w porównaniu z 84% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach pozytywną odpowiedź na leczenie odnotowano u 93,5% (p=0,004) oraz 86,4% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.¹⁰

W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej po roku leczenia, u 90% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7% pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość wyższą lub równą wartości wyjściowej. Po dwóch latach leczenia pozytywna odpowiedź utrzymywała się u 93,4% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4% pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg raz na dobę.<sup data-drug="Ibandronic Acid Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej u 90% (p <0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4 % (p 11

Przyjmując ostrzejsze kryteria oceny skuteczności, uwzględniające łącznie BMD kręgosłupa lędźwiowego i całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej, po roku leczenia 83,9% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz 65,7% pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię. Po dwóch latach odsetek pacjentów spełniających te kryteria wynosił odpowiednio 87,1% (p<0,001) oraz 70,5%.<sup data-drug="Ibandronic Acid Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9% (p <0,001) oraz 65,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1 % (p 12

Biochemiczne markery obrotu kostnego

Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano we wszystkich punktach czasowych badania, tj. po 3, 6, 12 i 24 miesiącach. Po roku leczenia (analiza pierwotna) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -76% dla dawki kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc oraz -67% dla dawki 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wyniosła -68% i -62% odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę.¹³

Po roku leczenia u 83,5% pacjentów (p=0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9% pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie, definiowaną jako zmniejszenie stężenia CTX o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Po dwóch latach odpowiedź na leczenie utrzymywała się u 78,7% (p=0,002) oraz 65,6% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.¹⁴

Na podstawie wyników badania BM 16549 można oczekiwać, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu złamaniom jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę.¹⁵

Kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę

W trzyletnim, pilotażowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, dotyczącym złamań (MF 4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów (stwierdzanych radiograficznie, morfometrycznie i klinicznie). W badaniu oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i w dawce 20 mg podawanej w sposób przerywany. Kwas ibandronowy przyjmowano 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu. Do badania włączono kobiety w wieku od 55 do 80 lat, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w co najmniej jednym kręgu [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (T-score), i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę.¹⁶

Skuteczność leczenia oceniono u 2928 pacjentek. Wykazano, że podawanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów. W trzyletnim okresie badania ten schemat leczenia zmniejszył występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62% (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61% (p=0,0006), natomiast po roku leczenia różnica nie była statystycznie istotna (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania, bez oznak zmniejszania się efektu terapeutycznego.¹⁷

Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również uległa istotnemu zmniejszeniu o 49% (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów uwidocznił się również w statystycznie istotnym zmniejszeniu utraty wzrostu w porównaniu z placebo (p<0,0001).<sup data-drug="Ibandronic Acid Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49% (p = 0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p 18

Skuteczność leczenia kwasem ibandronowym była również oceniana w analizie podgrupy pacjentek z wyjściową wartością BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (T-score) poniżej –2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne z tym obserwowanym w całej populacji badanej.¹⁹

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych. Jednak kwas ibandronowy podawany w dawce dobowej wykazał skuteczność w podgrupie wysokiego ryzyka (z wartością BMD szyjki kości udowej T-score <-3,0), gdzie zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamań pozakręgowych o 69%.<sup data-drug="Ibandronic Acid Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce dobowej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score 20

Stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się gęstości mineralnej kości (BMD) zarówno w kręgach, jak i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia BMD kręgosłupa lędźwiowego zwiększyła się o 5,3% w porównaniu z grupą placebo i o 6,5% w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi zaobserwowano także zwiększenie BMD o 2,8% w szyjce kości udowej, o 3,4% w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej oraz o 5,5% w krętarzu.²¹

Badania biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu i osteokalcyna w surowicy) wykazały oczekiwane zmniejszenie wartości do poziomów sprzed menopauzy, osiągając maksimum inhibicji w okresie 3-6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Istotne klinicznie zmniejszenie wartości biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50% następowało już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg.²²

Po przerwaniu leczenia obserwowano powrót do patologicznych wartości sprzed terapii wskaźników zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą pomenopauzalną.²³

Analiza histologiczna preparatów z biopsji kości, wykonana po dwóch i trzech latach leczenia kobiet po menopauzie, wykazała prawidłową jakość kości oraz brak cech zaburzeń mineralizacji.²⁴

Populacja pediatryczna

Nie przeprowadzono badań kwasu ibandronowego u dzieci i młodzieży, dlatego brak jest danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów.²⁵