Właściwości farmakokinetyczne leku Hidrasec 30 mg

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych racekadotrylu, substancji czynnej preparatu Hidrasec 30 mg (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej), z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Proces wchłaniania

Racekadotryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Istotną cechą farmakokinetyki tego związku jest fakt, że ekspozycja ogólnoustrojowa obserwowana w stanie stacjonarnym (po wielokrotnym podaniu) jest porównywalna z ekspozycją po jednorazowej dawce leku.²

Dystrybucja leku w organizmie

Badania z wykorzystaniem racekadotrylu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że stężenie węgla radioaktywnego w osoczu było wielokrotnie większe niż w komórkach krwi i trzykrotnie większe niż w całej krwi. Wskazuje to na niewielki stopień wiązania leku z krwinkami. Dystrybucja węgla radioaktywnego w innych tkankach organizmu określana jest jako umiarkowana, co potwierdza średnia względna objętość dystrybucji w osoczu wynosząca 66,4 kg.³

Aktywny metabolit racekadotrylu, tiorfan [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyna], wykazuje znaczne powinowactwo do białek osocza – około 90% tego związku ulega wiązaniu z białkami, głównie z albuminami.⁴

Czas i stopień działania farmakologicznego

Efekt farmakologiczny racekadotrylu jest zależny od dawki. Maksymalna inhibicja enzymu enkefalinazy w osoczu występuje po około 2 godzinach od podania i przy dawce 1,5 mg/kg odpowiada zahamowaniu aktywności enzymu na poziomie 90%. Całkowity czas trwania inhibicji enkefalinazy wynosi około 8 godzin.⁵

Metabolizm leku

Okres półtrwania racekadotrylu, mierzony jako stopień zahamowania aktywności enkefalinazy w osoczu, wynosi około 3 godziny. Lek podlega szybkiej hydrolizie do aktywnego metabolitu – tiorfanu [(RS)-N-(1-oksy-2-(merkaptometylo)-3-fenylopropylo) glicyny], który następnie jest przekształcany w nieaktywne metabolity:⁶

• Sulfotlenek S-metylotiorfanu – powstający w wyniku utleniania grupy tiolowej metabolitu macierzystego⁷
• S-metylotiorfan – powstający przez metylację grupy tiolowej⁸
• Kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy – powstający w toku dalszych przemian metabolicznych⁹
• Kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy – będący produktem dalszych przemian biochemicznych¹⁰

Wymienione powyżej metabolity stanowią łącznie ponad 10% ekspozycji ogólnoustrojowej na lek pierwotny. Dodatkowo w moczu i kale wykryto inne, mniej znaczące ilościowo metabolity.¹¹

Interakcje na poziomie układów enzymatycznych

Badania in vitro wykazały, że ani racekadotryl, ani jego aktywny metabolit tiorfan, ani cztery główne nieaktywne metabolity nie hamują aktywności kluczowych izoform cytochromu P450 (CYP) w stopniu istotnym klinicznie. Dotyczy to następujących izoenzymów:¹²

• CYP 3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm wielu leków
• CYP 2D6 – izoenzym uczestniczący w metabolizmie leków psychotropowych i przeciwbólowych
• CYP 2C9 – izoenzym biorący udział w metabolizmie m.in. niesteroidowych leków przeciwzapalnych
• CYP 1A2 – izoenzym metabolizujący m.in. teofilinę i klozapinę
• CYP 2C19 – izoenzym odpowiedzialny za metabolizm m.in. inhibitorów pompy protonowej

Ponadto, badania in vitro wykazały, że racekadotryl, tiorfan i ich cztery główne nieaktywne metabolity nie indukują aktywności głównych izoenzymów CYP (3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A, 2E1) ani enzymów UGT (odpowiedzialnych za sprzęganie leków z kwasem glukuronowym w wątrobie) w stopniu mającym znaczenie kliniczne.¹³

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dane farmakokinetyczne uzyskane w populacji pediatrycznej są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2,5 godziny od podania. Wielokrotne podawanie leku w schemacie co 8 godzin przez 7 dni nie prowadzi do kumulacji substancji czynnej w organizmie.¹⁴

Wydalanie leku

Racekadotryl jest eliminowany z organizmu w postaci metabolitów – zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych. Główną drogą wydalania jest droga nerkowa, odpowiedzialna za usunięcie 81,4% podanej dawki. Znacznie mniejsza część leku (około 8%) jest wydalana z kałem. Wydalanie przez płuca jest nieistotne ilościowo, stanowiąc mniej niż 1% podanej dawki.¹⁵