Właściwości farmakodynamiczne finasterydu

Finasteryd należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-α-reduktazy testosteronu (kod ATC: G04CB01). Jest to syntetyczna pochodna 4-azasteroidowa, która działa jako swoisty inhibitor 5-alfa reduktazy typu II. Enzym ten, mający charakter wewnątrzkomórkowy, odpowiada za przekształcanie testosteronu do silniej działającego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT). W patofizjologii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) powiększenie stercza jest bezpośrednio zależne od konwersji testosteronu do DHT w tkance gruczołu. Finasteryd wykazuje wysoką skuteczność w redukcji stężenia DHT zarówno w krążeniu obwodowym, jak i w samej tkance stercza. Ważną cechą mechanizmu działania jest brak powinowactwa do receptora androgenowego.¹

Badania kliniczne finasterydu

Skuteczność kliniczna finasterydu w dawce 5 mg/dobę była oceniana w szeregu badań klinicznych. W początkowej fazie przeprowadzono dwa badania III fazy kontrolowane placebo, trwające 1 rok, z kontynuacją w formie otwartego badania przez kolejne 5 lat. Z pierwotnej grupy 536 pacjentów włączonych do badania, 234 osoby przyjmujące finasteryd w dawce 5 mg dziennie ukończyły pełny 5-letni okres obserwacji. Kluczowymi parametrami oceny skuteczności były: nasilenie objawów klinicznych, maksymalny przepływ moczu oraz objętość gruczołu krokowego.²

Kolejnym istotnym badaniem było 4-letnie, wieloośrodkowe badanie PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Badanie to miało na celu ocenę wpływu leczenia finasterydem (5 mg/dobę) na objawy BPH oraz powiązane zdarzenia urologiczne, takie jak konieczność interwencji chirurgicznej czy występowanie ostrego zatrzymania moczu wymagającego cewnikowania. W badaniu uczestniczyło 3040 mężczyzn w wieku 45-78 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH oraz powiększeniem gruczołu krokowego stwierdzonym w badaniu per rectum. Spośród wszystkich uczestników 1524 przyjmowało finasteryd, a 1516 placebo. Analizie skuteczności poddano 3016 pacjentów. Pełny 4-letni okres badania ukończyło 1883 uczestników (1000 w grupie finasterydu i 883 w grupie placebo).³

Wpływ na zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne

W badaniu PLESS wykazano znaczącą redukcję występowania poważnych powikłań BPH podczas leczenia finasterydem. W grupie placebo, ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania lub konieczność interwencji chirurgicznej wystąpiły u 13,2% pacjentów, natomiast w grupie finasterydu tylko u 6,6% uczestników. Oznacza to 51% redukcję ryzyka tych istotnych klinicznie zdarzeń w 4-letniej perspektywie. Analiza szczegółowa wykazała, że finasteryd zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w grupie placebo vs 4,6% w grupie finasterydu) oraz zredukował ryzyko ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% w grupie placebo vs 2,8% w grupie finasterydu). Co istotne, efekt redukcji ryzyka był widoczny już podczas pierwszej oceny w 4. miesiącu badania i utrzymywał się przez cały 4-letni okres obserwacji.⁴

Wpływ na nasilenie objawów BPH

W rocznych badaniach III fazy zaobserwowano szybką odpowiedź kliniczną na leczenie finasterydem w postaci redukcji średniego ogólnego wskaźnika nasilenia objawów już w drugim tygodniu od rozpoczęcia terapii. W porównaniu do placebo, istotne statystycznie złagodzenie objawów obserwowano po 7 i 10 miesiącach leczenia. Mimo iż u części pacjentów obserwowano wczesną poprawę kliniczną, pełna ocena skuteczności terapii wymagała co najmniej 6-miesięcznego okresu leczenia. Efekt złagodzenia objawów BPH utrzymywał się przez pierwszy rok oraz przez kolejne 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.⁵

W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami BPH (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych finasterydem przez 4 lata odnotowano złagodzenie objawów o 3,3 punktu, podczas gdy w grupie placebo poprawa wyniosła zaledwie 1,3 punktu (p<0,001). Złagodzenie objawów było widoczne już po roku terapii finasterydem i utrzymywało się przez 4 lata leczenia. Interesującym zjawiskiem było to, że wskaźnik złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących placebo uległ poprawie w pierwszym roku, a następnie pogorszył się. Najwyraźniejszą poprawę kliniczną osiągnęli pacjenci, którzy początkowo mieli średnio nasilone lub ciężkie objawy BPH.<sup data-drug="Finaran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p6

Wpływ na maksymalny przepływ moczu

Finasteryd istotnie poprawia parametry urodynamiczne u pacjentów z BPH. W badaniach III fazy trwających rok, maksymalny przepływ moczu (Qmax) znacząco wzrósł już w drugim tygodniu terapii w porównaniu do wartości wyjściowych. W zestawieniu z placebo, istotną statystycznie poprawę maksymalnego przepływu moczu odnotowano po 4 i 7 miesiącach leczenia. Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.⁷

W 4-letnim badaniu PLESS zaobserwowano znamienną różnicę w maksymalnym przepływie moczu między grupą przyjmującą finasteryd a grupą placebo. Poprawa była widoczna już po 4 miesiącach terapii i utrzymywała się przez cały okres badania. Wyjściowa średnia wartość Qmax wynosiła około 11 ml/s w obu grupach. Po 4 latach terapii u pacjentów, którzy ukończyli badanie i posiadali pełne dane pomiarowe, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml/s, podczas gdy w grupie placebo poprawa wyniosła jedynie 0,2 ml/s.⁸

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

W rocznych badaniach III fazy średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowego u pacjentów mieściła się w zakresie 40-50 cm³. Już podczas pierwszej oceny (po 3 miesiącach terapii) zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości stercza w porównaniu do wartości wyjściowych. Efekt ten utrzymywał się przez cały pierwszy rok, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.⁹

W badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie przy pomocy rezonansu magnetycznego w wybranej podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych finasterydem objętość stercza była istotnie mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, i efekt ten utrzymywał się przez pełne 4 lata badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres obserwacji, finasteryd spowodował zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm³ do 45,8 cm³ po 4 latach). Dla porównania, w grupie placebo nastąpił wzrost objętości o 14,1% (z 51,3 cm³ do 58,5 cm³) (p<0,001).<sup data-drug="Finaran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansem magnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych finasterydem objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p10

Objętość gruczołu krokowego jako predyktor skuteczności

Metaanaliza danych z 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, przeprowadzona po pierwszym roku obserwacji wśród 4491 pacjentów z objawami BPH, wykazała istotną zależność. Odpowiedź na leczenie finasterydem oraz poprawa maksymalnego przepływu moczu były znacząco większe u pacjentów z wyjściowo zwiększoną objętością stercza (40 cm³ i powyżej).¹¹

Dodatkowe dane urodynamiczne

Wpływ finasterydu na parametry urodynamiczne u pacjentów z BPH został szczegółowo oceniony z zastosowaniem inwazyjnych technik diagnostycznych w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 36 pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawów zatrzymania moczu i maksymalnym przepływem moczu poniżej 15 ml/s. U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg/dobę, w porównaniu z placebo, zaobserwowano istotne zmniejszenie nasilenia objawów zatrzymania moczu, co zostało potwierdzone znaczącą poprawą ciśnienia opróżniania pęcherza oraz zwiększeniem średniego przepływu moczu.¹²

Wpływ na strukturę gruczołu krokowego

Wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość gruczołu krokowego oceniono przy pomocy rezonansu magnetycznego w rocznym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 20 mężczyzn z BPH. U pacjentów leczonych finasterydem zaobserwowano znaczące zmniejszenie całkowitej wielkości gruczołu (11,5 ± 3,2 cm³ [SE]), głównie w wyniku redukcji (6,2 ± 3 cm³) objętości okołocewkowej. Jest to istotne odkrycie kliniczne, ponieważ to właśnie strefa okołocewkowa odpowiada przede wszystkim za zatrzymanie wypływu moczu. Zmniejszenie objętości tej strefy anatomicznej przekłada się na pozytywną odpowiedź kliniczną obserwowaną u pacjentów podczas terapii.¹³

Dane dotyczące raka gruczołu krokowego

W 7-letnim badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 18882 mężczyzn powyżej 55 roku życia, z prawidłowym wynikiem badania per rectum oraz poziomem PSA ≤3,0 ng/mL, zebrano dane, które mogą być istotne dla mężczyzn leczonych finasterydem z powodu BPH. Po zakończeniu badania, wyniki biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9060 uczestników. U 803 mężczyzn (18,4%) w grupie finasterydu oraz u 1147 mężczyzn (24,4%) w grupie placebo stwierdzono raka gruczołu krokowego. Należy podkreślić, że finasteryd nie jest wskazany w celu redukcji ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego.¹⁴