Właściwości farmakokinetyczne etopozydu

Etopozyd, substancja czynna zawarta w produkcie Etoposide Kabi (20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który podlega istotnym zmianom w zależności od stanu pacjenta i współistniejących chorób. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych etopozydu w oparciu o badania kliniczne i laboratoryjne.¹

Absorpcja

Po dożylnym podaniu w formie infuzji, jak również po doustnym podaniu w postaci kapsułek, obserwuje się znaczącą zmienność parametrów farmakokinetycznych etopozydu. Dotyczy to zarówno maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), jak i pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC). Co istotne, zmienność ta jest wyraźna zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i pomiędzy różnymi pacjentami.²

Dystrybucja

Etopozyd charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą od 18 do 29 litrów. Substancja wykazuje niski stopień penetracji do płynu mózgowo-rdzeniowego, co ma istotne znaczenie w kontekście leczenia nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. W badaniach in vitro wykazano bardzo wysoki stopień wiązania etopozydu z białkami osocza ludzkiego, sięgający 97%.³

Stopień wiązania etopozydu z białkami wykazuje bezpośrednią zależność od stężenia albumin w surowicy krwi. Zależność ta jest obserwowana zarówno u pacjentów z chorobą nowotworową, jak i u zdrowych ochotników. Warto podkreślić, że frakcja niezwiązanego etopozydu jest w dużym stopniu uzależniona od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka.⁴

Biotransformacja

Etopozyd podlega złożonym procesom metabolicznym. W moczu pacjentów dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-β-D-glukopiranozyd) kwasu 4′-dimetylo-epipodofilowego], który powstaje w wyniku przerwania pierścienia laktonowego. Metabolit ten występuje również w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans.⁵

W moczu ludzkim wykrywane są również glukuronidy i/lub koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto, na szlaku metabolicznym z udziałem izoenzymu CYP450 3A4 zachodzi O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego, w wyniku której powstaje odpowiedni katechol.⁶

Eliminacja

Po podaniu dożylnym kinetykę etopozydu najlepiej można opisać jako proces dwufazowy. Okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, natomiast końcowy okres półtrwania fazy eliminacji waha się od 4 do 11 godzin. Całkowity klirens etopozydu mieści się w zakresie od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m² powierzchni ciała. Co istotne, zarówno całkowity klirens, jak i końcowy okres półtrwania fazy eliminacji są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m² powierzchni ciała.⁷

Badania z zastosowaniem etopozydu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C (w dawkach od 100 do 124 mg/m² powierzchni ciała) wykazały, że materiał radioaktywny jest wydalany z moczem średnio w 56% (z czego 45% dawki wydalane było w postaci niezmienionego etopozydu) oraz z kałem w 44% podanej dawki w ciągu 120 godzin od podania.⁸

Liniowość/nieliniowość

W zakresie dawek od 100 do 600 mg/m² powierzchni ciała całkowity klirens oraz końcowy okres półtrwania fazy eliminacji są niezależne od wielkości dawki. W tym samym zakresie dawek, wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia produktu w osoczu w funkcji czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia produktu w osoczu (Cmax) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki etopozydu w tym przedziale dawkowania.⁹

Farmakokinetyka etopozydu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, w tym zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz zwiększenie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym. Zmiany te uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Interesujące jest, że u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby chorych na nowotwory nie obserwuje się zmniejszenia całkowitego klirensu etopozydu, co sugeruje, że podstawowe szlaki eliminacji leku mogą być zachowane nawet przy upośledzonej funkcji wątroby.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne etopozydu u pacjentów w różnym wieku zaobserwowano pewne różnice między pacjentami w wieku ≤65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Różnice te są jednak niewielkie i nie są uważane za istotne klinicznie, co oznacza, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna szczególna modyfikacja dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etopozydu u dzieci wykazuje pewne specyficzne cechy. W ciągu 24 godzin po podaniu, około 55% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego etopozydu. Średni klirens nerkowy etopozydu u dzieci wynosi od 7 do 10 ml/min/m² powierzchni ciała, co stanowi około 35% całkowitego klirensu w zakresie dawek od 80 do 600 mg/m² powierzchni ciała.¹³

Te dane wskazują, że etopozyd jest wydalany u dzieci zarówno przez nerki, jak i innymi drogami, czyli poprzez procesy metaboliczne i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie został dotychczas w pełni poznany.¹⁴

Zaobserwowano, że zwiększona aktywność SGPT (aminotransferazy alaninowej) u dzieci wiąże się ze zmniejszonym całkowitym klirensem etopozydu. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również wynikać z wcześniejszego stosowania cisplatyny. U dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu krwi a klirensem nerkowym etopozydu – im niższe stężenie albumin, tym wyższy klirens nerkowy.¹⁵

Różnice związane z płcią

Chociaż w badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobami różnej płci, różnice te są niewielkie i nie uważa się ich za klinicznie istotne. Z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniach in vitro nad wpływem innych substancji terapeutycznych na wiązanie etopozydu znakowanego izotopem ¹⁴C z białkami surowicy krwi ludzkiej wykazano, że tylko trzy związki są w stanie wypierać etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo. Tymi związkami są:

• Fenylobutazon – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Salicylan sodu – metabolit kwasu acetylosalicylowego
• Kwas acetylosalicylowy – popularny lek przeciwbólowy i przeciwzapalny

Konkurencyjne wypieranie etopozydu z wiązań z białkami przez te substancje może prowadzić do zwiększenia frakcji wolnego, farmakologicznie aktywnego etopozydu w osoczu, co może potencjalnie wpływać na jego skuteczność i toksyczność.¹⁷

Tabela parametrów farmakokinetycznych etopozydu