Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych leku Etiagen XR

Etiagen XR zawiera substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu kwetiapiny, dostępną w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku charakteryzują się specyficznymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo opisane poniżej.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu (T_max) jest osiągane po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe N-dealkilokwetiapiny wynosi około 35% wartości uzyskiwanej dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i N-dealkilokwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawki aż do 800 mg podawanej raz na dobę. Porównanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (podawanej raz na dobę) z postacią o natychmiastowym uwalnianiu (podawaną dwa razy na dobę) przy tej samej dawce dobowej wykazuje, że pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest porównywalne, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym dla formy o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo AUC metabolitu N-dealkilokwetiapiny jest o 18% mniejsze przy stosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że posiłek bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie istotne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu:

• Zwiększenie C_max o 50%
• Zwiększenie AUC o 20%

Należy zaznaczyć, że wpływ wysokotłuszczowego posiłku może być jeszcze większy. W przeciwieństwie do tego, lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na C_max ani AUC kwetiapiny. Z tego powodu zaleca się, aby Etiagen XR był przyjmowany raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja kwetiapiny

Kwetiapina wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza, wynoszące około 83%, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Metabolizm wątrobowy jest główną drogą biotransformacji kwetiapiny. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny stwierdzono, że mniej niż 5% związku macierzystego wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co wskazuje na bardzo intensywny metabolizm tego leku.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. N-dealkilokwetiapina, będąca aktywnym metabolitem, jest również wytwarzana i eliminowana głównie za pośrednictwem CYP3A4. Zarówno kwetiapina, jak i wiele jej metabolitów (w tym N-dealkilokwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec aktywności in vitro ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.⁷

Zahamowanie aktywności cytochromu P450 in vitro obserwowano tylko przy stężeniach kwetiapiny około 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne występujące u ludzi przy dawkach 300-800 mg na dobę. Na podstawie tych wyników in vitro uznaje się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków za pośrednictwem cytochromu P450.⁸

Badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie zaobserwowano zwiększonej aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja kwetiapiny

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• Około 7 godzin dla kwetiapiny
• Około 12 godzin dla N-dealkilokwetiapiny

Wydalanie znakowanego radioaktywnie leku zachodzi głównie drogą nerkową (73%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (21%). Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku, co potwierdza intensywny metabolizm kwetiapiny.¹⁰

Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi stanowi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice między płciami

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w przedziale wiekowym 18-65 lat.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Jednakże indywidualne wartości klirensu pozostają w zakresie obserwowanym u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można oczekiwać zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁵

Populacja pediatryczna

Dane farmakokinetyczne dla kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (dawka 400 mg dwa razy na dobę) zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych osób poddanych stabilnej terapii. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było porównywalne z obserwowanym u dorosłych, jednak C_max u dzieci znajdowało się na wyższym poziomie zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁶

W przypadku aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny, zarówno AUC jak i C_max były większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:

• U dzieci (10-12 lat): większe o około 62% (AUC) i 49% (C_max)
• U młodzieży (13-17 lat): większe o około 28% (AUC) i 14% (C_max)

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁷