Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Etiagen XR

Produkt leczniczy Etiagen XR (kwetiapina) wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na specyficzny profil bezpieczeństwa, który powinien być zawsze oceniany indywidualnie w oparciu o konkretne wskazanie i dawkę stosowaną u pacjenta¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia z powodu braku wystarczających danych klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej². Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży występują specyficzne działania niepożądane z większą częstością niż u dorosłych, w tym: zwiększony apetyt, podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i zapaść. Ponadto obserwowano objawy, które mogą mieć inne następstwa w tej grupie wiekowej (objawy pozapiramidowe, drażliwość) oraz wykryto działanie nieobserwowane wcześniej u dorosłych (podwyższone ciśnienie krwi)³.

Szczególnie istotne jest, że długotrwałe bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w aspekcie wpływu na wzrost i dojrzewanie było badane maksymalnie przez 26 tygodni, natomiast długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny pozostaje nieznany⁴. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną wśród dzieci i młodzieży, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo, szczególnie u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego⁵.

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia znaczącej remisji⁶. Ponieważ poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia widocznej poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko zachowań samobójczych może być dodatkowo zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta⁷.

Należy również pamiętać, że nagłe przerwanie stosowania kwetiapiny może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi⁸. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi⁹.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znaczny stopień skłonności samobójczych przed rozpoczęciem leczenia – są oni w grupie zwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas terapii¹⁰. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia w porównaniu z placebo¹¹.

Podczas terapii, zwłaszcza na początku i po zmianie dawki, należy ściśle monitorować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności obserwacji pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem¹².

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). W badaniach pacjentów z dużą depresją, ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo¹³.

Retrospektywne, populacyjne badanie stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie podczas stosowania kwetiapiny¹⁴.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na możliwość pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i stężeń lipidów, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem terapii oraz regularnie je monitorować podczas leczenia¹⁵. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy placebo, zwłaszcza u osób leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji¹⁶.

Stosowaniu kwetiapiny może towarzyszyć rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym niepokojem i potrzebą ruchu, często uniemożliwiającą siedzenie lub stanie w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów z takimi objawami zwiększenie dawki może być szkodliwe¹⁷.

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną¹⁸. Należy mieć na uwadze, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć nawet po przerwaniu terapii.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (sedacja)¹⁹. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te występowały głównie podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego²⁰. Pacjenci z nasiloną sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy; w niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia²¹.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne oraz związane z nim zawroty głowy²², które podobnie jak senność występują zazwyczaj w początkowej fazie dostosowywania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku²³. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia²⁴. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej dostosowywanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą układu krążenia²⁵.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego²⁶. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, a także u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub czynnikami ryzyka bezdechu sennego, takimi jak nadwaga/otyłość czy płeć męska²⁷.

Napady drgawek

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawek między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo²⁸. Brak jest jednak danych dotyczących częstości napadów drgawek u osób z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie²⁹.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem, które może wystąpić podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny³⁰. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie³¹.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l)³². Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną, przy czym nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki³³.

Z doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że w niektórych przypadkach neutropenia prowadziła do zgonu³⁴. Do czynników ryzyka neutropenii należą: wyjściowo niska liczba białych krwinek oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie³⁵.

Stosowanie kwetiapiny należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 10⁹/l)³⁶.

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy rozważyć neutropenię i wdrożyć odpowiednie leczenie³⁷. Pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących agranulocytozę lub infekcję (gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia³⁸. U takich pacjentów należy niezwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), zwłaszcza przy braku czynników predysponujących³⁹.

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych⁴⁰. Może to przyczyniać się do działań niepożądanych wynikających z efektu przeciwcholinergicznego przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania⁴¹.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym)⁴². Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z obecnym lub przebytym zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania⁴³.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii⁴⁴. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z odstawieniem induktora⁴⁵. Wszelkie zmiany w stosowaniu induktorów enzymów wątrobowych powinny być dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby należy je zastąpić lekami nieindukującymi enzymów (np. walproinianem sodu)⁴⁶.

Masa ciała

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała⁴⁷. Zaleca się monitorowanie tego parametru i odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.

Hiperglikemia

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano hiperglikemię i/lub rozwój albo nasilenie cukrzycy, niekiedy z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki zakończone zgonem⁴⁸. W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym⁴⁹.

Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego⁵⁰. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak wzmożone pragnienie, wielomocz, zwiększony apetyt, osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy – regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii⁵¹.

Lipidy

W badaniach klinicznych z użyciem kwetiapiny obserwowano niepożądane zmiany w profilu lipidowym: podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz obniżenie stężenia cholesterolu HDL⁵². Zmiany stężenia lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie⁵³.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT⁵⁴. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT zarówno przy dawkach terapeutycznych, jak i w przypadku przedawkowania⁵⁵.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym⁵⁶. Ostrożność zalecana jest również przy przepisywaniu kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub równocześnie z neuroleptykami, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią⁵⁷.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego⁵⁸. U pacjentów z podejrzeniem tych zaburzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną⁵⁹.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem kwetiapiną zgłaszano bardzo rzadko ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu⁶⁰.

Ciężkie skórne działania niepożądane często manifestują się jako zespół objawów obejmujących: rozległą wysypkę skórną lub złuszczające zapalenie skóry, gorączkę, limfadenopatię oraz możliwą eozynofilię⁶¹. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie⁶².

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną mogą wystąpić ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość⁶³. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni⁶⁴.

Nadużywanie i nieprawidłowe zastosowanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny⁶⁵. Przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub stosowania narkotyków może być konieczne zachowanie szczególnej ostrożności⁶⁶.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia

Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu otępienia⁶⁷. W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną placebo wykazano około trzykrotny wzrost ryzyka zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi⁶⁸. Mechanizm zwiększonego ryzyka nie jest znany, ale nie można wykluczyć podobnego wzrostu ryzyka przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych grupach pacjentów⁶⁹. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia mają podwyższone ryzyko zgonu w porównaniu do placebo⁷⁰. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej populacji (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności u pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo⁷¹. Pacjenci uczestniczący w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnych z oczekiwaniami dla tej populacji.

Z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu stosowania kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat⁷². Zależność ta nie występowała po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona⁷³.

Zaburzenia połykania

W trakcie stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (zaburzeń połykania)⁷⁴. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów zagrożonych rozwojem zachłystowego zapalenia płuc⁷⁵.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit⁷⁶. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit⁷⁷, w tym zgony pacjentów należących do grupy zwiększonego ryzyka niedrożności, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub nie zgłaszali objawów zaparcia⁷⁸. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego nadzoru i pilnego leczenia⁷⁹.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej⁸⁰. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze⁸¹.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki było obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach po wprowadzeniu leku do obrotu⁸². W raportach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów stwierdzono obecność czynników ryzyka zapalenia trzustki, takich jak podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, choć nie we wszystkich przypadkach występowały takie czynniki ryzyka⁸³.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana⁸⁴. Badania wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu stosowania⁸⁵.

Produkt leczniczy Etiagen XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”⁸⁶.