Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Entekavir Adamed

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa entekawiru dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, genotoksycznych oraz rakotwórczości entekawiru.

Badania toksykologiczne

W badaniach toksykologicznych z podaniem wielokrotnych dawek entekawiru u psów zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekt ten wystąpił przy dawkach odpowiadających narażeniu 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) wyższemu niż narażenie występujące u ludzi. Warto zaznaczyć, że zaburzeń tych nie stwierdzono w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, przy narażeniu przekraczającym ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi.¹

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość przeprowadzono na szczurach, którym podawano lek przez okres do 4 tygodni. Nie zaobserwowano obniżonej płodności u samców ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką u gryzoni i psów stwierdzono zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów) przy narażeniu przekraczającym ≥26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Co istotne, w rocznym badaniu na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.²

Wpływ na rozwój płodu i toksyczność reprodukcyjna

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano entekawir w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie wykazały objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. Jednak przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano następujące efekty:

• U szczurów: toksyczność u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.³
• U królików: toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁴

W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W dodatkowym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że występuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁵

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), ale nie podczas podawania leku. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę szeroki margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁶

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny entekawiru. Wyniki wskazują, że nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:

• testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a
• testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• badania mikrojądrowe u szczurów
• testy naprawy DNA u szczurów⁷

Należy jednak odnotować, że w stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁸

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badania rakotwórczości entekawiru wykazały następujące efekty:

• U samców myszy: zwiększona częstość nowotworów płuc przy narażeniu ponad 4-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 2-krotnie (dla dawki 1 mg) przewyższającym narażenie występujące u ludzi. Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów.⁹

Co istotne, zmian tych nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.¹⁰

Przy wysokim narażeniu przez całe życie zwierzęcia obserwowano również zwiększoną częstość innych nowotworów:

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Rak wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki oraz raki wątroby u samic szczurów¹¹

Należy podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, a znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.¹²