Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej do podgrupy nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Zgodnie z międzynarodową klasyfikacją ATC został oznaczony kodem J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym specyficzną aktywność hamującą wobec polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po przedostaniu się do komórki ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), która charakteryzuje się wewnątrzkomórkowym okresem półtrwania wynoszącym 15 godzin. Trifosforan entekawiru konkuruje z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, co prowadzi do hamowania trzech kluczowych aktywności polimerazy wirusowej:²

• inicjacji polimerazy HBV
• odwrotnej transkrypcji ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
• syntezy dodatniej nici DNA HBV

Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA wirusa HBV wynosi zaledwie 0,0012 μM, co wskazuje na jego wysoką specyficzność wobec tego enzymu. Natomiast trifosforan entekawiru wykazuje znacznie słabsze powinowactwo do komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, gdzie stałe Ki wynoszą od 18 do 40 μM. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, nawet przy dużej ekspozycji na entekawir nie obserwuje się znaczącego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki>160 μM).^{160 µM).”>3}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir wykazuje silne działanie hamujące wobec syntezy DNA wirusa HBV już w bardzo niskich stężeniach. Wartość EC₅₀ (stężenie powodujące 50% redukcję) wynosi zaledwie 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. W przypadku szczepów wirusa z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), które posiadają substytucje rtL180M i rtM204V, mediana EC₅₀ entekawiru jest nieco wyższa i wynosi 0,026 μM (zakres 0,010-0,059 μM). Co ważne, wirusy rekombinowane z podstawieniami rtN236T lub rtA181V, które są odpowiedzialne za oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁴

Badania aktywności entekawiru wobec HIV-1 wykazały, że wartości EC₅₀ mieszczą się w szerokim zakresie od 0,026 do >10 μM, przy czym najmniejsze wartości były obserwowane przy zmniejszonej ilości wirusa w testowanych próbkach. W warunkach hodowli komórkowej, przy stężeniach mikromolowych, entekawir może powodować selekcję szczepów HIV z substytucją M184I. Ponadto szczepy HIV z podstawieniem M184V wykazują zmniejszoną wrażliwość na entekawir.^{10 µM. Najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4).”>5}

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

Kompleksowe badania przeprowadzone w warunkach hodowli komórkowych nie wykazały działania antagonistycznego pomiędzy entekawirem a szeregiem innych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HBV. Abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna w różnych zakresach stężeń nie wpływały negatywnie na aktywność entekawiru wobec HBV. Również entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) oraz emtrycytabiny w testach oceniających ich aktywność przeciwko HIV.⁶

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania na szczepach wirusa HBV w warunkach hodowli komórkowych pozwoliły określić mechanizmy powstawania oporności na entekawir. Wirusy z opornością na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w regionie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie zmniejszoną wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Wprowadzenie dodatkowych mutacji warunkujących oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 prowadzi do dalszego zmniejszenia wrażliwości w warunkach in vitro.⁷

Szczepy wirusowe izolowane od pacjentów z substytucjami rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V wykazują od 16- do 741-krotnie zmniejszoną wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Również szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C charakteryzują się 16- do 122-krotnym zmniejszeniem wrażliwości fenotypowej na entekawir.⁸

Warto podkreślić, że substytucje odpowiedzialne za oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają jedynie niewielki wpływ na wrażliwość wirusa, jeśli występują samodzielnie, bez mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę. Analizy sekwencjonowania ponad 1000 próbek od pacjentów nie wykazały obecności tych substytucji przy braku mutacji związanych z opornością na lamiwudynę. Mechanizm oporności polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora do zmienionej odwrotnej transkryptazy HBV, co skutkuje obniżoną zdolnością replikacji opornych szczepów w hodowlach komórkowych.⁹

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność kliniczna entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, udokumentowaną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Wykazano istotne korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia, które oceniano na podstawie analizy histologicznej, wirusologicznej i serologicznej.¹⁰

Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym obejmującym 68 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV.¹¹

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali. U pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość), odpowiedź na leczenie była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich ocenianych parametrów skuteczności terapii, co potwierdza skuteczność leku również w zaawansowanych stadiach choroby.¹²

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większym stopniem poprawy histologicznej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydowymi. Podobnie, wyższe współczynniki odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (mierzonej jako obniżenie miana DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu) obserwowano u pacjentów dotychczas nieleczonych nukleozydami, u których wyjściowo aktywność AlAT była ≥2-krotnie powyżej górnej granicy normy, a początkowe wartości miana DNA HBV wynosiły ≤9,0 log₁₀ kopii/ml.^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 13}

Warto podkreślić, że niezależnie od początkowych parametrów klinicznych i laboratoryjnych, u większości pacjentów leczonych entekawirem obserwowano zarówno odpowiedź histologiczną, jak i wirusologiczną, co wskazuje na jego wysoką skuteczność w szerokiej populacji chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B.¹⁴