Działania niepożądane leku Entekavir Adamed

Entekavir Adamed jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy produkt leczniczy, może on wywoływać działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółowy profil bezpieczeństwa entekawiru z uwzględnieniem częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych oraz ich charakterystyki klinicznej.¹

Profil bezpieczeństwa entekawiru – dane ogólne

Ocena bezpieczeństwa entekawiru opiera się na danych z czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby oraz z obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych uczestniczyło łącznie 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, spośród których 862 otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę przez okres do 107 tygodni.²

Badania wykazały porównywalny profil bezpieczeństwa dla entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (stosowanego u 679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie) oraz dla entekawiru w dawce 1 mg na dobę (stosowanego u 183 pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni).³

Długoterminowe stosowanie entekawiru (ponad 48 tygodni, z medianą wynoszącą 96 tygodni) nie wykazało nowych danych dotyczących bezpieczeństwa, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku przy długotrwałym stosowaniu.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem oceniono jako co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Dodatkowo obserwowano zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu.⁵

Działania niepożądane według układów i narządów

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem oceniono jako co najmniej możliwy, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania.⁶

• Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktoidalne
• Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność
• Zaburzenia układu nerwowego: często – bóle głowy, zawroty głowy, senność
• Zaburzenia żołądka i jelit: często – wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – wysypka, łysienie
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często – zmęczenie

Notowano również przypadki kwasicy mleczanowej, które często związane były z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.⁷

Tabela działań niepożądanych entekawiru

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami:⁸

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 5% pacjentów
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczająca wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną obserwowano:⁹

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

Zaostrzenia zapalenia wątroby

Zaostrzenia w trakcie leczenia

W trakcie terapii entekawirem obserwowano zaostrzenia zapalenia wątroby manifestujące się jako zwiększenie aktywności AlAT. W badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów, u 2% leczonych entekawirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.¹⁰

W przypadku pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową stwierdzono u 2% leczonych entekawirem.¹¹

Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia entekawirem wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii HBV ≥2 log¹⁰/ml.¹²

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu terapii entekawirem obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia).¹³

Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, wynosiła 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg.¹⁴

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir.¹⁵

Należy zaznaczyć, że gdy terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa niż obserwowana w badaniach klinicznych.¹⁶

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne przeprowadzone u 195 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim wynikiem HBeAg, które nie otrzymywały wcześniej analogów nukleozydów, wykazały, że działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej były zgodne z obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem neutropenii, która występowała bardzo często.¹⁷

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym. Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi wcześniej, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono jeden dodatkowy efekt uboczny – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).¹⁸

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby odnotowano stosunkowo wysoką śmiertelność (23% pacjentów), co wynikało głównie z zaawansowanej choroby wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (HCC) w tej grupie wynosił 12%.¹⁹

Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.²⁰

W odniesieniu do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni obserwowano:²¹

• Zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej – u 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczbę płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że dane te opierają się na obserwacji ograniczonej liczby pacjentów.²²

Wpływ płci i wieku na profil bezpieczeństwa

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (kobiety stanowiły około 25% uczestników badań klinicznych) ani wieku (osoby powyżej 65 lat stanowiły około 5% uczestników).²³

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, gdyż umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁴

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁵