Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Edolox, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Produkt jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o dawkach 30 mg, 60 mg oraz 90 mg.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na aktywność COX-1. Nie hamuje on syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za biosyntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa jej izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 pełni również istotną rolę w procesach fizjologicznych, takich jak:

• Owulacja
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Wykryto ją w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jej związku z procesem gojenia tych wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność etorykoksybu została udokumentowana w szeregu badań klinicznych obejmujących różne jednostki chorobowe:

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W badaniach klinicznych u pacjentów z ChZS etorykoksyb w dawce 60 mg raz dziennie powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz ogólnej oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już od drugiej doby leczenia i utrzymywały się one przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem niższej dawki (30 mg raz dziennie) również wykazały skuteczność większą niż placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównanie dawek 30 mg i 60 mg wykazało, że dawka 60 mg była skuteczniejsza dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie 6-tygodniowej terapii.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz dziennie pacjentom z RZS powodował istotną poprawę w zakresie redukcji bólu, stanu zapalnego oraz sprawności ruchowej. Korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres badania. W porównaniu dawek 60 mg i 90 mg, obie okazały się skuteczniejsze od placebo, jednak dawka 90 mg wykazała większą skuteczność w ogólnej ocenie bólu przez pacjenta (skala VAS 0-100 mm), ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) w porównaniu do dawki 60 mg.⁵

Dna moczanowa

W stanach zaostrzenia dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny, z efektywnością porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy dziennie. Istotne zmniejszenie bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz dziennie powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne obserwowano już od drugiego dnia terapii i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. W innym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek w porównaniu do naproksenu (1000 mg/dobę). U pacjentów nieodpowiadających na dawkę 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg powodowało dodatkową poprawę w zakresie bólu kręgosłupa, ze średnią redukcją o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji dawki 60 mg.⁷

Ból pooperacyjny

W badaniach dotyczących bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz dziennie przez maksymalnie 3 dni wykazał skuteczność przeciwbólową porównywalną do ibuprofenu (600 mg) i znacząco większą od paracetamolu/kodeiny (600 mg/60 mg) oraz placebo. Mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu wynosiła 28 minut od przyjęcia dawki 90 mg etorykoksybu.<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano w szeregu badań klinicznych, z których najistotniejszym był Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (program MEDAL).

Program MEDAL

Program MEDAL był prospektywnym badaniem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe na podstawie danych z trzech kontrolowanych, randomizowanych badań: MEDAL, EDGE II i EDGE.

Główne badanie MEDAL obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca. W badaniach EDGE i EDGE II porównano tolerancję żołądkowo-jelitową etorykoksybu względem diklofenaku.⁹

Łącznie w całym programie MEDAL 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS było leczonych przez średnio 17,9 miesiąca, przy czym około 12 800 pacjentów otrzymywało leczenie przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się zróżnicowanym wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym i żołądkowo-jelitowym.¹⁰

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Program MEDAL nie wykazał istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Poniższa tabela przedstawia porównanie częstości występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych:

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita były podobne w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹¹

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

W badaniach programu MEDAL zaobserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym w grupie etorykoksybu w porównaniu do diklofenaku. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca była porównywalna między etorykoksybem 60 mg a diklofenakiem 150 mg, ale wyższa dla etorykoksybu 90 mg. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu obrzęków była wyższa w grupie etorykoksybu i zależna od dawki.¹²

W całym programie badawczym MEDAL częstość przypadków przerwania leczenia wynosiła:

• do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• do 1,9% z powodu obrzęków
• do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano wyższą częstość przerwania leczenia w grupie stosującej etorykoksyb 90 mg w porównaniu do dawki 60 mg.¹³

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego

W programie MEDAL stwierdzono znacząco mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, ból brzucha, owrzodzenia) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu do grupy leczonej diklofenakiem.¹⁴

Częstość występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – POK) była istotnie niższa dla etorykoksybu (0,67 na 100 pacjentolat) w porównaniu do diklofenaku (0,97 na 100 pacjentolat), co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).¹⁵

Największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych obserwowano u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, gdzie wskaźnik wynosił 1,35 dla etorykoksybu i 2,78 dla diklofenaku.¹⁶

Bezpieczeństwo dla wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie niższą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z wątrobą w porównaniu do diklofenaku (0,3% vs 2,7%). Wskaźnik częstości występowania takich zdarzeń na 100 pacjentolat wynosił 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Należy jednak podkreślić, że większości zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie uznano za ciężkie.<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 17

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach endoskopowych wykazano, że częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znacząco niższa u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz dziennie w porównaniu do pacjentów leczonych naproksenem (500 mg dwa razy dziennie) lub ibuprofenem (800 mg trzy razy dziennie). Częstość występowania wrzodów była jednak wyższa w grupie etorykoksybu w porównaniu do placebo.¹⁸

W badaniu czynności nerek u osób w podeszłym wieku (60-85 lat) stosujących dietę niskosodową, etorykoksyb (90 mg), celekoksyb (200 mg dwa razy dziennie) i naproksen (500 mg dwa razy dziennie) wykazały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki. Jednak wszystkie aktywne komparatory podwyższały ciśnienie tętnicze w porównaniu do placebo, przy czym etorykoksyb wiązał się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu leczenia (średnio o 7,7 mmHg) w porównaniu do celekoksybu (2,4 mmHg) i naproksenu (3,6 mmHg).¹⁹