Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne opisują losy substancji leczniczej w organizmie, obejmując procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych dutasterydu w dawce 0,5 mg, stosowanego w postaci kapsułek miękkich.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 1-3 godzinach. Całkowita dostępność biologiczna substancji wynosi około 60%. Istotne jest, że spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność dutasterydu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą od 300 do 500 litrów, co wskazuje na szerokie rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu. Substancja czynna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (powyżej 99,5%). Podczas standardowego dobowego dawkowania doustnego, stężenie dutasterydu w surowicy osiąga 65% stężenia stanu stacjonarnego po miesiącu stosowania oraz 90% po trzech miesiącach terapii.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.”>2}

Stan stacjonarny (Css) o wartości około 40 ng/ml jest osiągany po 6 miesiącach codziennego stosowania leku w dawce 0,5 mg. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.³

Biotransformacja

Dutasteryd podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Badania in vitro wykazały, że substancja jest metabolizowana głównie przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5, prowadząc do powstania trzech monohydroksylowych metabolitów oraz jednego metabolitu dihydroksylowego.⁴

Przy doustnym stosowaniu dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) leku wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część leku jest eliminowana z kałem w formie 4 głównych metabolitów, które stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁵

Eliminacja

Wydalanie dutasterydu zależy od podanej dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne – jedna z nich ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, podczas gdy druga nie podlega nasyceniu.⁶

Przy małych stężeniach leku w surowicy (poniżej 3 ng/ml), dutasteryd jest szybko eliminowany za pośrednictwem obu dróg metabolicznych: zależnej i niezależnej od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze podlegają szybkiej eliminacji, a okres półtrwania wynosi wtedy od 3 do 9 dni.⁷

W przypadku stężeń terapeutycznych, przy wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominuje powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni. Ten długi okres półtrwania ma znaczenie kliniczne i warunkuje utrzymywanie się działania leku.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetykę dutasterydu badano na grupie 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat, którym podano jednorazową, doustną dawkę 5 mg leku. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu wieku na metabolizm leku, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50. roku życia. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu pomiędzy grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami w wieku powyżej 70 lat.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Biorąc pod uwagę fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania. Ten aspekt należy uwzględnić przy planowaniu terapii u pacjentów z chorobami wątroby, stosując odpowiednie modyfikacje dawkowania oraz zachowując szczególną ostrożność.¹¹