Właściwości farmakodynamiczne leku Dutazyr

Dutazyr, zawierający substancję czynną dutasteryd w dawce 0,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-alfa-reduktazy testosteronu (kod ATC: G04CB02). Mechanizm działania leku polega na hamowaniu dwóch typów izoenzymów (typu 1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które uczestniczą w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT)¹.

Wpływ na stężenia DHT i testosteronu

Wpływ dutasterydu na stężenie DHT jest zależny od dawki i obserwuje się go już w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%)². U pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wynosiło 94% w pierwszym roku i 93% w drugim roku leczenia. Jednocześnie u tych pacjentów zaobserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku³.

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Istotne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwuje się już po miesiącu stosowania dutasterydu, a efekt ten postępuje w ciągu kolejnych 24 miesięcy (p<0,001). Po 12 miesiącach leczenia objętość gruczołu krokowego zmniejsza się o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd w porównaniu ze zmniejszeniem o jedynie 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie placebo⁴.

Równocześnie obserwowano znamienne (p<0,001) wczesne (od 1. miesiąca) zmniejszenie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego, które również postępowało przez 24 miesiące. W 12. miesiącu leczenia zmniejszenie objętości strefy przejściowej wynosiło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd, w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie placebo⁵.

Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się także w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań metodą próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego prowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego BPH⁶.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne Dutazyru

Monoterapia dutasterydem

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo została oceniona w trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 4325 mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5–10,0 ng/ml. Badania te kontynuowano następnie metodą próby otwartej przez kolejne dwa lata⁷.

Najważniejsze parametry oceny skuteczności klinicznej obejmowały:

• Ocenę dolegliwości według kwestionariusza AUA-SI (American Urological Association Symptom Index)
• Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)
• Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu
• Wskazania do leczenia zabiegowego z powodu BPH⁸

Ocena dolegliwości (AUA-SI)

AUA-SI to kwestionariusz punktowej oceny dolegliwości związanych z BPH zgłaszanych przez pacjentów, składający się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Średnia wyjściowa wartość wynosiła 17 punktów. Po 6 miesiącach, roku i 2 latach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie dutasterydu odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice te były statystycznie znamienne. Poprawa wartości AUA-SI obserwowana w pierwszych dwóch latach podczas badań podwójnie ślepej próby utrzymywała się również w kolejnych dwóch latach badania prowadzonego metodą próby otwartej⁹.

Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)

Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wynosiła około 10 ml/s (wartość prawidłowa ≥15 ml/s). U pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Różnice te były statystycznie znamienne. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach badań prowadzonych metodą próby otwartej¹⁰.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne

Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2% w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem. Oznacza to zmniejszenie ryzyka o 57% i różnica ta jest statystycznie znamienna. Wynika z tego, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu, konieczne jest leczenie 42 pacjentów przez 2 lata (95% przedział ufności 30–73)¹¹.

Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu BPH w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 2,2%, co oznacza zmniejszenie ryzyka o 48%. Różnica ta jest statystycznie znamienna i wskazuje, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego konieczne jest leczenie 51 pacjentów przez 2 lata (95% przedział ufności 33–109)¹².

Inne działania farmakodynamiczne

Wpływ na włosy

W badaniach III fazy nie oceniano formalnie wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednak inhibitory 5-alfa-reduktazy, do których należy dutasteryd, mogą zmniejszać utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu androgenowym¹³.

Wpływ na czynność tarczycy

Wpływ dutasterydu oceniono u zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Stosowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4–1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml), a stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego¹⁴.

Bezpieczeństwo stosowania Dutazyru

Nowotwory gruczołu piersiowego

W trakcie dwuletnich badań klinicznych, które łącznie dostarczyły danych dotyczących 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem oraz danych z dwuletniego otwartego badania, zdiagnozowano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd oraz jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo¹⁵.

W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup¹⁶.

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych (jedno przeprowadzone w USA z udziałem 339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i 6780 przypadków kontrolnych, drugie w Wielkiej Brytanii z udziałem 398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i 3930 przypadków kontrolnych) nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy¹⁷.

Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został jednoznacznie określony¹⁸.

Wpływ na płodność u mężczyzn

Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniono u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w 52-tygodniowym badaniu oraz w 24-tygodniowym okresie obserwacji. W 52. tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie otrzymującej dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic wobec grupy placebo. Stężenie i morfologia plemników pozostały niezmienione¹⁹.

Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie dutasterydu wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Chociaż średnie wartości wszystkich parametrów nasienia mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52. tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych. Efekt ten był częściowo odwracalny w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn przyjmujących dutasteryd²⁰.

Dutazyr w terapii skojarzonej z tamsulozyną

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę (n=1623), tamsulozyny w dawce 0,4 mg na dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów BPH, objętością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5–10 ng/ml (badanie CombAT)²¹.

Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (International Prostate Symptom Score), kwestionariusza zawierającego 8 pytań, opartego na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego²².

W terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3. miesiąca w porównaniu do monoterapii dutasterydem i od 9. miesiąca w porównaniu do monoterapii tamsulozyną. W przypadku Qmax terapia skojarzona wykazała znamienność od 6. miesiąca w porównaniu zarówno do monoterapii dutasterydem, jak i tamsulozyną²³.

Główny punkt końcowy skuteczności

Głównym punktem końcowym skuteczności w 4-letnim badaniu był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia terapia skojarzona istotnie statystycznie zmniejszała ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka, p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do monoterapii tamsulozyną²⁴.

Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego z powodu BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla monoterapii tamsulozyną (p<0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem²⁵.

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały:

• Czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowanej jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek)
• Zmianę w skali IPSS
• Zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax)
• Zmiany objętości gruczołu krokowego²⁶

Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.
* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek.
# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów).
a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulozyny po 48 miesiącach.
b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do Dutazyr po 48 miesiącach.²⁷

Działania niepożądane Dutazyru związane z układem sercowo-naczyniowym

W 4-letnim badaniu BPH z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą „niewydolność serca” w grupie poddanej terapii skojarzonej (dutasteryd + tamsulozyna) była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach monoterapii: dutasteryd (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulozyna (10 na 1611 badanych, 0,6%)²⁸.

W niezależnym 4-letnim badaniu REDUCE z udziałem 8231 mężczyzn w wieku 50-75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i stężeniem PSA 2,5-10,0 ng/ml (u mężczyzn w wieku 50-60 lat) lub 3,0-10,0 ng/ml (u mężczyzn powyżej 60 lat), odnotowano większą częstość zdarzeń określanych jako niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą placebo (16 na 4126 badanych, 0,4%)²⁹.

Retrospektywna analiza tego badania wykazała większą częstość niewydolności serca u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (12 na 1152 badanych, 1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi:

• dutasteryd bez leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%)
• placebo i lek blokujący receptory alfa-adrenergiczne (1 na 1399 badanych, <0,1%)
• placebo bez leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%)³⁰

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych (n=18 802) nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64) u pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu z grupami kontrolnymi³¹.

Wpływ Dutazyru na nowotwory gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości

W 4-letnim badaniu REDUCE z udziałem 8231 mężczyzn (w wieku 50-75 lat z negatywnym wynikiem wcześniejszej biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA 2,5-10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku 50-60 lat lub 3,0-10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat) wykonano biopsje igłowe u 6706 uczestników w celu określenia stopnia zaawansowania w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego, przy czym większość przypadków (70%) to nowotwory o niskim stopniu złośliwości (5-6 punktów w skali Gleasona)³².

W grupie przyjmującej dutasteryd odnotowano większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona (29 na 3424 badanych, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (19 na 3282 badanych, 0,6%; p=0,15). W latach 1-2 liczba pacjentów z nowotworem o stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna w obu grupach: dutasteryd (17 na 3353 badanych, 0,5%) i placebo (18 na 3335 badanych, 0,5%). Natomiast w latach 3-4 zdiagnozowano więcej przypadków raka o stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie dutasterydu (12 na 2109 badanych, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (1 na 2100 badanych, <0,1%; p=0,0035)³³.

Brak dostępnych danych dotyczących działania dutasterydu u mężczyzn z ryzykiem raka gruczołu krokowego w okresie dłuższym niż 4 lata. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie), podczas gdy w grupie placebo częstość ta była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%)³⁴.

Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona³⁵.

W 4-letnim badaniu CombAT, w którym biopsje nie były wymagane przez protokół i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego opierały się na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił: 0,5% (n=8) dla dutasterydu, 0,7% (n=11) dla tamsulozyny i 0,3% (n=5) dla terapii skojarzonej³⁶.

Cztery różne badania epidemiologiczne (dwa oparte na populacji 174 895 osób, jedno na populacji 13 982 osób i jedno na populacji 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości, ani z ogólną śmiertelnością czy wystąpieniem raka gruczołu krokowego³⁷.

Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu a rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie został jednoznacznie wyjaśniony³⁸.

Wpływ Dutazyru na funkcje seksualne

Wpływ połączenia dutasterydu i tamsulozyny na funkcje seksualne oceniono w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem seksualnie aktywnych mężczyzn z BPH (n=243 dla leczenia skojarzonego, n=246 dla placebo). W grupie terapii skojarzonej po 12 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,001) pogorszenie wyników kwestionariusza MSHQ (Men’s Sexual Health Questionnaire). Pogorszenie to było związane głównie z obniżeniem jakości ejakulacji i ogólnego zadowolenia seksualnego, a nie z domeną erekcji³⁹.

Mimo tych działań niepożądanych związanych z funkcjami seksualnymi, ogólna ocena zadowolenia z produktu leczniczego zawierającego połączenie dutasterydu i tamsulozyny po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p<0,05). Działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i około połowa z nich ustępowała w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii⁴⁰.

Wiadome jest, że zarówno monoterapia dutasterydem, jak i terapia skojarzona dutasterydem z tamsulozyną mogą powodować działania niepożądane dotyczące funkcji seksualnych. Jak zaobserwowano w badaniach CombAT i REDUCE, częstość tych działań niepożądanych zmniejsza się jednak w miarę trwania leczenia⁴¹.