Właściwości farmakokinetyczne
Durogesic 50 mcg/h

Charakterystyka farmakokinetyczna fentanylu w systemie transdermalnym Durogesic

Produkt Durogesic w postaci systemu transdermalnego zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia przez okres 72 godzin. Proces uwalniania substancji czynnej zachodzi dzięki specyficznej budowie plastra oraz mechanizmowi dyfuzji opartemu na gradiencie stężeń między plastrem a skórą pacjenta. Średnia biodostępność fentanylu po aplikacji przezskórnej wynosi aż 92%.¹

Wchłanianie i dystrybucja fentanylu

Po aplikacji plastra Durogesic na skórę, fentanyl początkowo kumuluje się w zewnętrznych warstwach skóry, skąd następnie przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo po pierwszym zastosowaniu, osiągając stabilizację między 12 a 24 godziną i utrzymując względnie stały poziom przez całe 72 godziny działania systemu.²

Stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu osiągany jest na końcu drugiej 72-godzinnej aplikacji i utrzymuje się podczas kolejnych aplikacji plastra o tej samej mocy. Warto zauważyć, że z powodu kumulacji wartości AUC i C_max w stanie stacjonarnym są około 40% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem.³

Po dostaniu się do krążenia, fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów, o czym świadczy duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Substancja kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniana do krwi. Fentanyl wiąże się z białkami osocza w około 95% (zakres 77-100%), co wykazano u pacjentów onkologicznych leczonych systemem transdermalnym. Substancja z łatwością przechodzi przez barierę krew-mózg, przenika również przez łożysko i jest wydzielana do mleka matki.⁴

Wpływ czynników zewnętrznych na farmakokinetykę

Modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że stężenia fentanylu w surowicy mogą zwiększać się o 14% (w zakresie 0-26%) w sytuacji, gdy nowy plaster zostanie zastosowany po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie fentanylu jest temperatura skóry. Jej podwyższenie może znacząco zwiększyć stężenie substancji w organizmie. Wykazano, że zastosowanie poduszki elektrycznej ustawionej na niską moc przez pierwsze 10 godzin aplikacji plastra spowodowało zwiększenie średniej wartości AUC fentanylu aż o 2,2 razy, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁶

Metabolizm fentanylu

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie metabolicznym. Jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany, głównie przez enzymy wątrobowe CYP3A4. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który – podobnie jak inne metabolity fentanylu – nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁷

Co istotne, skóra nie uczestniczy w metabolizmie fentanylu podawanego transdermalnie. Potwierdzono to zarówno w analizach ludzkich keratynocytów, jak i w badaniach klinicznych, które wykazały, że aż 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawiło się w krążeniu ustrojowym w postaci niezmienionego fentanylu.⁸

Eliminacja fentanylu

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego średni okres półtrwania fentanylu utrzymuje się w zakresie 20-27 godzin. Warto zaznaczyć, że jest to okres 2-3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym, co wynika z utrzymującego się wchłaniania leku ze skóry.⁹

Całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym w badaniach klinicznych mieścił się zazwyczaj w zakresie 34-66 l/h. W trakcie 72-godzinnego podawania dożylnego około 75% dawki fentanylu jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów (mniej niż 10% w postaci niezmienionej substancji). Około 9% dawki jest wydalane z kałem. Należy podkreślić, że fentanyl jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów, a frakcja niezmienionej substancji czynnej stanowi poniżej 10% całkowitej ilości wydalanego leku.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fentanylu w systemie transdermalnym charakteryzuje się liniowością – stężenia fentanylu w surowicy krwi są wprost proporcjonalne do wielkości zastosowanego plastra Durogesic. Co ważne, parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianom podczas wielokrotnej aplikacji.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku fentanylu obserwuje się znaczną zmienność osobniczą dotyczącą jego farmakokinetyki, która przekłada się na różnice w stężeniach leku we krwi, efektach terapeutycznych oraz działaniach niepożądanych. Również tolerancja na opioidy wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą.¹²

Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest uwarunkowane indywidualnie i zależy od wielu czynników, w tym od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów. Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji. Z tego powodu nie można jednoznacznie określić optymalnego zakresu stężeń fentanylu, a dawkowanie powinno być dostosowywane indywidualnie, w oparciu o odpowiedź kliniczną i poziom tolerancji u danego pacjenta.¹³

Należy pamiętać o istotnym opóźnieniu w działaniu leku, wynoszącym od 12 do 24 godzin, które występuje zarówno po aplikacji pierwszego plastra, jak i po zwiększeniu dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania dotyczące fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszony klirens leku i wydłużony okres półtrwania. Ponadto, osoby te mogą charakteryzować się większą wrażliwością na działanie fentanylu w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁵

Co ciekawe, badania przeprowadzone z użyciem systemu transdermalnego Durogesic u zdrowych osób w podeszłym wieku nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu do zdrowych młodych osób. Zaobserwowano jednak, że szczytowe stężenia fentanylu w surowicy były zazwyczaj niższe, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin.¹⁶

Ze względu na możliwe różnice w farmakokinetyce, pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich odpowiednio dostosować dawkę leku.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przewiduje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu będzie ograniczony, ponieważ wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% całkowitej eliminacji, a ponadto nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów wydalanych przez nerki.¹⁸

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania fentanylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono dokładnych badań oceniających wpływ tych zaburzeń na farmakokinetykę leku.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi podczas terapii fentanylem i powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności. W razie potrzeby należy u nich zredukować stosowaną dawkę produktu Durogesic.²⁰

Dane uzyskane od osób z marskością wątroby oraz wyniki symulacji komputerowych dla osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych fentanylem transdermalnym wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.²¹

Przeprowadzone symulacje sugerują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5). Z kolei u pacjentów z chorobą wątroby stopnia C (punktacja Child-Pugh = 12) dochodzi do kumulacji stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, co prowadzi do około 3,72 razy większego AUC w stanie stacjonarnym.²²

Dzieci

Przeprowadzono badania stężeń fentanylu u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów fentanylu w dawkach od 12 do 300 µg/h. Po dostosowaniu do masy ciała, klirens (l/h/kg) fentanylu wykazuje zależność od wieku:²³

• U dzieci w wieku 2-5 lat klirens jest około 80% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat²⁴
• U dzieci w wieku 6-10 lat klirens jest około 25% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat²⁵
• U dzieci w wieku 11-16 lat klirens jest podobny jak u osób dorosłych²⁶

Przedstawione wyniki badań farmakokinetycznych zostały uwzględnione podczas ustalania zaleceń dawkowania fentanylu u dzieci.²⁷

Dostępne moce i skład produktu Durogesic

System transdermalny Durogesic jest dostępny w pięciu mocach: 12 μg/h, 25 μg/h, 50 μg/h, 75 μg/h i 100 μg/h. Poszczególne plastry różnią się wielkością powierzchni oraz całkowitą zawartością fentanylu.²⁸

* Najmniejszą moc określa się jako 12 µg/h (choć rzeczywista dawka wynosi 12,5 µg/h) w celu odróżnienia jej od dawki 125 µg/h, którą można zalecić przy zastosowaniu kilku plastrów.²⁹

Produkt Durogesic występuje w postaci półprzezroczystego, prostokątnego plastra z zaokrąglonymi rogami. Każda moc posiada charakterystyczne kolorowe oznaczenie, co ułatwia identyfikację:³⁰

• Durogesic 12 µg/h – plaster o powierzchni 5,25 cm² z pomarańczową obwódką i napisem „DUROGESIC 12 µg fentanyl/h”³¹
• Durogesic 25 µg/h – plaster o powierzchni 10,5 cm² z czerwoną obwódką i napisem „DUROGESIC 25 µg fentanyl/h”³²
• Durogesic 50 µg/h – plaster o powierzchni 21,0 cm² z zieloną obwódką i napisem „DUROGESIC 50 µg fentanyl/h”³³
• Durogesic 75 µg/h – plaster o powierzchni 31,5 cm² z niebieską obwódką i napisem „DUROGESIC 75 µg fentanyl/h”³⁴
• Durogesic 100 µg/h – plaster o powierzchni 42,0 cm² z szarą obwódką i napisem „DUROGESIC 100 µg fentanyl/h”³⁵