Interakcje leku
Dormicum 15 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam, substancja czynna zawarta w preparacie Dormicum, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami i substancjami, co wynika głównie z mechanizmu jego metabolizmu, który odbywa się za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4 oraz CYP3A5). Modulacja aktywności tych enzymów może istotnie wpływać na stężenie midazolamu w osoczu, a w konsekwencji na jego efekty farmakodynamiczne.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu związane są głównie z modulacją aktywności izoenzymów CYP3A. Nie udowodniono innych mechanizmów, które mogłyby powodować interakcje farmakokinetyczne midazolamu z innymi lekami. Warto również zaznaczyć, że sam midazolam nie wpływa na farmakokinetykę innych leków.²

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A z midazolamem może prowadzić do nasilenia i wydłużenia efektów klinicznych tego leku, co może wymagać zmniejszenia dawki Dormicum. Z kolei induktory CYP3A mogą osłabiać i skracać działanie midazolamu, co może wiązać się z koniecznością zwiększenia dawki Dormicum.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że w przypadku nieodwracalnego zahamowania aktywności CYP3A (tzw. „mechanism based inhibition”), wpływ na farmakokinetykę midazolamu może utrzymywać się przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu zastosowania modulatora CYP3A.⁴

Inhibitory CYP3A i ich wpływ na midazolam

Inhibitory CYP3A można sklasyfikować w zależności od nasilenia efektu hamującego oraz zmian efektu klinicznego midazolamu.⁵

• Bardzo silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie, należą do nich m.in. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane.^{10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane”>6}
• Silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie, zaliczamy tu m.in. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir. Jednoczesne stosowanie midazolamu z boceprewirem i telaprewirem jest przeciwwskazane.⁷
• Umiarkowane inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie, do tej grupy należą np. flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol. Jednoczesne stosowanie Dormicum z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 wymaga starannej oceny stanu pacjenta z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu.⁸
• Słabe inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 1,25 < 2-krotnie, w tej grupie znajdują się np. fentanyl, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, sok z grapefruita, Echinacea purpura, berberyna zawarta w gorzkniku kanadyjskim. Jednoczesne stosowane Dormicum ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A zwykle nie powoduje istotnych zmian w efekcie klinicznym midazolamu.<sup data-drug="Dormicum" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="słabe inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 1,25 9

Induktory CYP3A i ich wpływ na midazolam

Pacjenci leczeni jednocześnie preparatem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A.¹⁰

• Silne induktory CYP3A (≥80% spadek AUC) – m.in. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, enzalutamid oraz mitotan, które wykazują długotrwały efekt pobudzający CYP3A¹¹
• Umiarkowane induktory CYP3A (50-80% spadku AUC) – zaliczamy tu ziele dziurawca¹²
• Słabe induktory CYP3A (20-50% spadku AUC) – efawirenz, klobazam, tikagrelor, wemurafenib, kwercetyna, żeń-szeń koreański¹³

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi, w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego preparatu Dormicum.¹⁴

Do substancji, które mogą nasilać działanie midazolamu należą:

• Opiaty/opioidy (niezależnie od wskazania: przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub nasenne)
• Barbiturany
• Propofol
• Ketamina
• Etomidat
• Uspokajające leki przeciwdepresyjne
• Leki przeciwhistaminowe
• Działające ośrodkowo leki hipertensyjne¹⁵

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration – MAC) anestetyków wziewnych.¹⁶

Należy zwrócić uwagę, że leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, takie jak inhibitor acetylocholinoesterazy – fizostygmina, odwracają nasenne działanie preparatu Dormicum. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.¹⁷

Interakcje midazolamu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie midazolamu z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, w tym sedacji i depresji układu oddechowego i (lub) krążenia. Dlatego też należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem.¹⁸

Spożycie alkoholu podczas terapii midazolamem może doprowadzić do znacznego nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co wiąże się z ryzykiem poważnych powikłań, włącznie z przedawkowaniem. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN, w tym z alkoholem, istnieje podwyższone ryzyko przedawkowania.¹⁹

Tabela interakcji midazolamu z innymi lekami i substancjami