Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu

Stosowanie fumaranu dimetylu wymaga szczególnego monitorowania pacjentów ze względu na możliwe działania niepożądane oraz konieczność regularnej kontroli parametrów laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwego nadzoru nad pacjentem w trakcie terapii tym lekiem¹.

Badania laboratoryjne i monitorowanie

W trakcie leczenia fumaranem dimetylu niezbędne jest regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych ze względu na możliwy wpływ leku na funkcje nerek, wątroby oraz liczbę limfocytów. Zalecany schemat badań diagnostycznych oraz obserwacji pacjenta obejmuje badania przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii².

Monitorowanie czynności nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących czynności nerek. Mimo że kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało jednoznacznie określone, zaleca się przeprowadzanie oceny parametrów nerkowych według następującego schematu³:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Po 3 miesiącach terapii
• Po 6 miesiącach terapii
• Następnie co 6-12 miesięcy
• Dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Zalecane parametry oceny czynności nerek obejmują oznaczenie kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi oraz wykonanie ogólnego badania moczu⁴.

Monitorowanie czynności wątroby

Leczenie fumaranem dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥ 3-krotnie przekroczona górna granica normy (GGN)) oraz zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w różnym czasie od rozpoczęcia terapii – od kilku dni, przez kilka tygodni, aż do dłuższego okresu⁵.

Zaleca się przeprowadzenie badania następujących parametrów⁶:

• Aktywność aminotransferaz (szczególnie aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT])
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy

Badania te należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii według wskazań klinicznych. Istotne jest, aby wiedzieć, że po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych dotyczących funkcji wątroby⁷.

Monitorowanie liczby limfocytów i ryzyko limfopenii

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia, która zwiększa ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)⁸. W związku z tym wymagane jest systematyczne monitorowanie morfologii krwi i liczby limfocytów według następującego schematu:

1. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów⁹.
2. Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów¹⁰.
3. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu powrotu do prawidłowych wartości w przypadku zmniejszenia ich liczby¹¹.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia stwierdzona zostanie obniżona liczba limfocytów, należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny. Należy pamiętać, że fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych osób¹².

Przeciwwskazania związane z limfopenią

Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/L)¹³.

Postępowanie w przypadku limfopenii w trakcie leczenia

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią, zaleca się następujące postępowanie w zależności od stopnia zmniejszenia liczby limfocytów¹⁴:

U pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów należy również uwzględnić dodatkowe czynniki, które mogą zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML¹⁵.

Ponowne wdrożenie leczenia po jego przerwaniu

Gdy liczba limfocytów powróci do prawidłowych wartości po przerwaniu leczenia fumaranem dimetylu, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia terapii powinna opierać się na ocenie klinicznej. Jeśli brak innych metod leczenia, można rozważyć ponowne zastosowanie fumaranu dimetylu¹⁶.

Badania obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie¹⁷.

Badanie MRI może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych¹⁸.

Ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to oportunistyczne zakażenie wywołane wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności¹⁹.

Czynniki ryzyka PML

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć nawet u pacjentów z łagodną limfopenią²⁰.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, obejmują²¹:

• Czas trwania terapii fumaranem dimetylu – przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana²²
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ i w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej²³
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne²⁴

Objawy PML i monitorowanie pacjentów

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia, czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne i czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego, czy też mogą wskazywać na PML²⁵.

Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują²⁶:

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• Niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości

Należy zaznaczyć, że objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego, co może utrudniać diagnostykę²⁷. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć²⁸.

Zaleca się, aby poinformować pacjentów o konieczności poinformowania partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy²⁹.

Postępowanie przy podejrzeniu PML

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy³⁰:

1. Wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
2. Przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
3. Wykonać badanie MRI mózgu

Należy pamiętać, że PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Wpływ limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu nie został zbadany. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał anty-JCV (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV³¹.

Postępowanie w przypadku potwierdzenia PML

Jeśli u pacjenta zostanie potwierdzone rozpoznanie PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu³².