Właściwości farmakodynamiczne
Dimethyl Fumarate Gedeon Richter 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne fumaranu dimetylu – mechanizm działania

Fumaran dimetylu (Dimethyl Fumarate Gedeon Richter) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, sklasyfikowany w podgrupie „inne leki immunosupresyjne” (kod ATC: L04AX07). Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został jeszcze w pełni poznany. Badania przedkliniczne wskazują, że jego efekt farmakodynamiczny wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [(erythroid-derived 2)-like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1).¹

Działanie na układ odpornościowy

Fumaran dimetylu charakteryzuje się właściwościami przeciwzapalnymi i immunomodulacyjnymi, co potwierdzono zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – wykazują silne hamowanie aktywacji komórek układu odpornościowego oraz związanego z nią uwalniania prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.²

Badania kliniczne u pacjentów z łuszczycą pokazały, że fumaran dimetylu moduluje fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji cytokin prozapalnych (profil TH1, TH17) oraz jednoczesne pobudzanie produkcji komórek przeciwzapalnych (profil TH2). Działanie terapeutyczne substancji udowodniono w różnych modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.³

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano, że po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau.⁴

Powrót liczby limfocytów po zakończeniu leczenia

W badaniach klinicznych monitorowano pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN, 0,9 × 10⁹/L), w celu oceny powrotu wartości limfocytów do normalnego poziomu. Wartość wyjściową powrotu do normy (recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) w trakcie leczenia, przed jego odstawieniem.⁵

Oszacowanie metodą Kaplana-Meiera wykazało, że powrót liczby limfocytów do wartości DGN (≥ 0,9 × 10⁹/L) zależał od stopnia limfopenii w momencie odstawienia leczenia. Szacowany odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN w tygodniu 12. i w tygodniu 24., różnił się w zależności od wyjściowego stopnia limfopenii (łagodna, umiarkowana lub ciężka).⁶

ᵃ Pacjenci z ALC < 0,9 × 10⁹/L i ≥ 0,8 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.

ᵃ Pacjenci z ALC < 0,8 × 10⁹/L i ≥ 0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.

ᵃ Pacjenci z ALC < 0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (RRMS) zostały potwierdzone w dwóch dwuletnich, randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo: DEFINE (1234 pacjentów) i CONFIRM (1417 pacjentów). Z badań wykluczono pacjentów z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.⁸

Kryteria włączenia do badań

Skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale, Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem leku porównawczego – octanu glatirameru.⁹

Charakterystyka pacjentów w badaniach

W badaniu DEFINE średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco:

• średni wiek: 39 lat
• średni czas trwania choroby: 7,0 lat
• średnia punktacja w skali EDSS: 2,0

Dodatkowo u 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił > 3,5, u 28% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami zarejestrowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4). ^{3,5, u 28% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).”>10}

W badaniu CONFIRM średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco:

• średni wiek: 37 lat
• średni czas trwania choroby: 6,0 lat
• średnia punktacja w skali EDSS: 2,5

Dodatkowo u 17% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił > 3,5, u 32% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami zarejestrowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4). ^{3,5, u 32% wystąpiły ≥ 2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).”>11}

Wyniki badań skuteczności

W porównaniu do placebo, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję względem:

• pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE – odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM – rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ARR – annualized relapse rate) po 2 latach¹²

ᵃ Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT
ᵇ Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
* P-wartość < 0,05; ** P-wartość < 0,01; *** P-wartość < 0,0001; # statystycznie nieistotna<sup data-drug="Dimethyl Fumarate Gedeon Richter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM […] a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT; b Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI […] * P-wartość < 0,05; ** P-wartość < 0,01; *** P-wartość 13

Długoterminowe badanie ENDORSE

Badanie ENDORSE było kontynuacją badania otwartego, niekontrolowanego, trwającego 8 lat, do którego włączono 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS uczestniczących wcześniej w badaniach podstawowych (DEFINE i CONFIRM). Głównym celem tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Z 1736 włączonych pacjentów, około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej.¹⁴

We wszystkich trzech badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało dawkę 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Maksymalny czas leczenia u pacjentów otrzymujących stałe dawki dwa razy na dobę wynosił 12 lat.¹⁵

Wyniki długoterminowej obserwacji w badaniu ENDORSE wykazały, że ponad połowa pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie doświadczyła nawrotu choroby. U pacjentów stale leczonych tą dawką we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. U pacjentów wcześniej otrzymujących placebo, po przejściu na leczenie fumaranem dimetylu, skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.¹⁶

W badaniu ENDORSE większość pacjentów (> 75%) nie doświadczyła potwierdzonej progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Wyniki połączone z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. ^{75%) nie miała potwierdzonej progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.”>17}

Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów z badań DEFINE i CONFIRM) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą

W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, jednak nie określono dokładnie skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby tych badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano następująco:¹⁹

• pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
• pacjenci bez odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS zostały ocenione w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a), w grupach równoległych, z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 mikrogramów domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni.²¹

Punkty końcowe badania u dzieci i młodzieży

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym była liczba nowych lub nowo powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego w 96. tygodniu.²²

Wyniki badania u dzieci i młodzieży

Odsetek pacjentów bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu, w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.²³

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.²⁴

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych.²⁵