Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym przechodzi szybką przedukładową hydrolizę za pośrednictwem esteraz, przekształcając się w metabolit pierwotny – fumaran monometylu, który również wykazuje działanie farmakologiczne. Istotnym jest, że fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym, dlatego analizy farmakokinetyczne przeprowadza się na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne zebrane zostały zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają mikrotabletki z otoczką dojelitową, dzięki czemu wchłanianie rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co następuje zwykle po niecałej godzinie od podania. Przy dawkowaniu 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obserwuje się medianę maksymalnego stężenia (Cmax) wynoszącą 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosi 8,02 mg·h/L.²

Cmax i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg. W badaniach klinicznych, gdy podawano dawkę 240 mg trzy razy na dobę (schemat TID) z przerwami 4-godzinnymi, zaobserwowano jedynie minimalną akumulację ekspozycji – mediana Cmax zwiększyła się o 12% w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID) (1,93 mg/L vs 1,72 mg/L), nie wpływając przy tym na profil bezpieczeństwa.³

Spożywanie pokarmu nie wpływa w sposób klinicznie istotny na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem, co poprawia tolerancję wobec działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry czy dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w przedziale od 60 L do 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi wynosi od 27% do 40%, co świadczy o umiarkowanym stopniu wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Fumaran dimetylu ulega intensywnemu metabolizmowi w organizmie ludzkim, o czym świadczy fakt, że mniej niż 0,1% dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Proces metabolizmu przebiega dwuetapowo:

• Wstępny metabolizm za pośrednictwem esteraz obecnych w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, co prowadzi do powstania fumaranu monometylu
• Dalszy metabolizm w ramach cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP)

W badaniach z użyciem znakowanego węglem C14 fumaranu dimetylu w dawce 240 mg, zidentyfikowano glukozę jako główny metabolit w osoczu ludzkim. Inne krążące metabolity to: kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu. Kwas fumarowy, jeden z produktów tego szlaku metabolicznego, jest dalej metabolizowany w cyklu kwasów trikarboksylowych.⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie dwutlenku węgla (CO2), które odpowiada za usunięcie 60% podanej dawki. Wydalanie z moczem stanowi wtórną drogę eliminacji (15,5% dawki), a najmniejszy udział ma wydalanie z kałem (zaledwie 0,9% dawki).⁷

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki, wynosi około 1 godziny, co powoduje, że po 24 godzinach od podania u większości osób nie stwierdza się już pozostałości tego metabolitu w organizmie. Przy schemacie wielokrotnego dawkowania nie obserwuje się akumulacji fumaranu dimetylu ani fumaranu monometylu.⁸

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, zarówno przy podawaniu pojedynczych jak i wielokrotnych dawek w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg. Wskazuje to na liniową farmakokinetykę leku w tym zakresie dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza wariancji (ANOVA) wykazała, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną jako Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Należy jednak podkreślić, że czynnik ten nie wpływał na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹⁰

Wpływ płci i wieku

Płeć i wiek nie wpływają w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, co stanowi ograniczenie w wiedzy o profilu farmakokinetycznym leku w tej grupie wiekowej.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu (mniej niż 16% podanej dawki), nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających farmakokinetykę u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu metabolizowane są przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na specyficzny szlak metaboliczny leku, można przypuszczać, że zaburzenia funkcji wątroby nie powinny istotnie wpływać na jego metabolizm.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę oceniano w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Wyniki wykazały, że farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do obserwowanej u pacjentów dorosłych, ze średnimi wartościami parametrów: Cmax wynoszącą 2,00±1,29 mg/L oraz AUC0-12h wynoszącą 3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L.¹⁴