Właściwości farmakokinetyczne
Digoxin Teva 100 mcg

Właściwości farmakokinetyczne digoksyny

Digoksyna jest glikozydem nasercowym o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, których poznanie ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u pacjentów z niewydolnością krążenia. Badania kliniczne wykazały, że najlepszą korelację ze stanem klinicznym pacjenta wykazują stężenia digoksyny we krwi oznaczone w 6-8 godzin, a szczególnie 24 godziny po ostatnim podaniu leku.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Zależność między dawkowaniem a stężeniem

Przy stosowaniu digoksyny w dawkach od 0,25 do 0,88 mg/24h obserwuje się proporcjonalny, liniowy wzrost stężenia leku w surowicy krwi i mięśniach szkieletowych. Istotne jest, że zwiększanie dawki nie wpływa na nerkowy klirens digoksyny ani klirens kreatyniny. Stężenia uznawane za terapeutyczne mieszczą się w przedziale od 0,8 do 2,0 ng/ml. Dla optymalizacji leczenia zaleca się uwzględnianie w dawkowaniu masy ciała pacjenta oraz klirensu kreatyniny.²

Osiąganie stanu stacjonarnego

Stan stacjonarny digoksyny we krwi występuje po 5-8 dniach regularnego doustnego podawania leku, a równowaga dystrybucyjna ustala się 6-8 godzin po podaniu ostatniej dawki.³

Parametry farmakokinetyczne w świetle badań klinicznych

Badania właściwości farmakokinetycznych digoksyny przeprowadzono zarówno u pacjentów z przewlekłą zastoinową niewydolnością krążenia klasy II, III i IV według klasyfikacji NYHA, jak i u zdrowych ochotników. Poniższa tabela przedstawia czasy wystąpienia maksymalnego stężenia (Tmax) oraz stężenia maksymalne (Cmax) w surowicy krwi w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu digoksyny przez okres 7-10 dni.⁴

Dostępność biologiczna

Pole pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) wynosiło 68,4±21,3 ng/ml×h. Wskaźnik dostępności biologicznej (EBA), obliczony ze stosunku pól pod krzywymi stężeń po doustnym zastosowaniu digoksyny, równał się 67,45±9,12%. Dostępność biologiczna digoksyny jest większa, gdy lek podawany jest na czczo.⁵

Czynniki wpływające na biodostępność

Biodostępność digoksyny ulega zmniejszeniu w następujących stanach klinicznych i sytuacjach:⁶

• Zawał mięśnia sercowego – zaburzenia perfuzji w przewodzie pokarmowym
• Ciężka niewydolność krążenia – zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy
• Biegunka – przyspieszony pasaż treści pokarmowej
• Resekcja jelit – zmniejszona powierzchnia wchłaniania
• Radioterapia brzucha – uszkodzenie śluzówki jelit
• Dieta bogata w błonnik – ograniczenie kontaktu leku ze śluzówką

Dystrybucja digoksyny

Objętość dystrybucji

Względna objętość dystrybucji digoksyny w fazie eliminacji, uwzględniająca masę ciała badanych, wynosi 3,6±1,1 l/kg mc. Pozorna objętość dystrybucji sięga 400-500 l, co świadczy o silnym wiązaniu i kumulacji leku w tkankach. Warto zauważyć, że objętość dystrybucji maleje w przewlekłej niewydolności nerek, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leku we krwi.⁷

Wiązanie z białkami osocza

Z białkami osocza wiąże się stosunkowo niewielka część digoksyny, około 20-30% dawki leku. Odsetek ten ulega dalszemu zmniejszeniu podczas hemodializy do poziomu 15,4%. Digoksyna cechuje się dobrą penetracją przez barierę krew-mózg i kumuluje się w ośrodkowym układzie nerwowym w stężeniach zbliżonych lub wyższych od tych obserwowanych w mięśniach szkieletowych, osiągając średnio około 32 ng/g mokrej tkanki kresomózgowia.⁸

Metabolizm digoksyny

Większość podanej dawki digoksyny (72-82%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej u osób z prawidłową czynnością nerek. Główny mechanizm przemiany metabolicznej, dotyczący średnio około 12% dawki leku, polega na redukcji pierścienia laktonowego i stopniowym hydrolitycznym rozkładzie glikozydu.⁹

Główne metabolity i ich aktywność

W procesie metabolizmu digoksyny powstają następujące metabolity o zróżnicowanej aktywności biologicznej:¹⁰

• Dihydrodigoksyna – metabolit o stosunkowo silnym działaniu farmakologicznym
• Bisdigitoksozyd digoksygeniny – metabolit pozbawiony jednej reszty cukrowej, zachowujący znaczną część aktywności związku macierzystego
• Digoksygenina – wykazuje słabsze działanie farmakologiczne
• Dihydrodigoksygenina – cechuje się najsłabszą aktywnością

Powstałe metabolity ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym, a następnie są wydalane w większym stopniu z kałem niż z moczem. Powstawanie metabolitów jest procesem zależnym od wieku pacjenta, czynności nerek, płci oraz stężenia digoksyny w surowicy krwi.¹¹

Dihydrometabolity wydalane z moczem mogą powstawać z tej części digoksyny, która nie została wchłonięta w początkowym odcinku jelita cienkiego.¹²

Eliminacja digoksyny

Eliminacja nerkowa

Eliminacja digoksyny jest ściśle powiązana z przesączaniem kłębuszkowym. Badania wykazały dodatnią korelację między klirensem kreatyniny a klirensem digoksyny i jej wydalaniem z moczem.¹³

Parametry eliminacji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek parametry eliminacji digoksyny przedstawiają się następująco:¹⁴

• Biologiczny okres półtrwania: 24-48 godzin
• Klirens całkowity: 188±44 ml/min/1,73 m²
• Klirens nerkowy: 144±41 ml/min/1,73 m²
• Frakcja eliminowana drogą pozanerkową: 18-28% dawki digoksyny

Eliminacja u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do istotnych zmian w profilu eliminacji digoksyny:¹⁵

• Zmniejszenie klirensu nerkowego
• Zwiększenie klirensu pozanerkowego
• Zwiększenie wydalania innymi drogami do 54-97% dawki
• Istotne wydłużenie okresu półtrwania do średnio 111,1 godzin

Zmiany te mają kluczowe znaczenie kliniczne i wymagają odpowiedniego dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, aby uniknąć toksyczności digoksyny w wyniku jej kumulacji w organizmie.