Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku dietyloamoniowego

Profil farmakokinetyczny diklofenaku dietyloamoniowego po podaniu miejscowym w postaci żelu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną przy jednoczesnym ograniczeniu działań ogólnoustrojowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych etapów losów leku w organizmie.

Wchłanianie przezskórne

Stopień absorpcji diklofenaku po podaniu miejscowym jest determinowany przez wiele czynników, takich jak: czas kontaktu preparatu ze skórą, powierzchnia aplikacji, całkowita zastosowana dawka oraz poziom nawilżenia skóry. Po naniesieniu żelu na stawy rąk i kolan, substancja czynna przenika przez skórę i jest wykrywalna w osoczu oraz tkankach w różnych stężeniach, zależnie od stopnia dyfuzji pod miejscem zastosowania.¹

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po miejscowym zastosowaniu 2,5 g diklofenaku w postaci żelu na powierzchnię 500 cm² skóry, ilość wchłoniętej substancji stanowi około 6% podanej dawki. Wartość ta została określona na podstawie porównania ilości diklofenaku i jego hydroksylowanych metabolitów wydalanej przez nerki, w porównaniu z tą samą substancją podaną doustnie. Istotną cechą farmakokinetyczną diklofenaku stosowanego miejscowo jest efekt magazynowania w skórze, który powoduje opóźnione i przedłużone uwalnianie substancji czynnej do głębiej położonych tkanek oraz do osocza.²

Czynnikiem znacząco zwiększającym przezskórną absorpcję diklofenaku jest okluzja. Wykazano, że zastosowanie okluzji przez okres 10 godzin u dorosłych pacjentów skutkuje trzykrotnym zwiększeniem ilości wchłoniętego przez skórę diklofenaku, co potwierdza pomiar stężenia leku w surowicy krwi.³

Dystrybucja w organizmie

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 99,7% substancji czynnej wiąże się z białkami, przede wszystkim z albuminami (99,4%). Pomimo to, stężenia diklofenaku w osoczu po zastosowaniu miejscowym w postaci żelu nie osiągają wartości, które mogłyby w pełni wyjaśnić obserwowane działanie terapeutyczne. Skuteczność kliniczna jest najprawdopodobniej związana z obecnością znacznie wyższych stężeń substancji czynnej bezpośrednio pod miejscem aplikacji.⁴

Unikalne właściwości fizykochemiczne diklofenaku, takie jak krótki okres półtrwania w osoczu, niska wartość pKa, mała objętość dystrybucji oraz silne wiązanie z białkami, warunkują jego powinowactwo do tkanek objętych stanem zapalnym. W tych tkankach diklofenak preferencyjnie się gromadzi i pozostaje, osiągając stężenia nawet do 20 razy wyższe niż w osoczu krwi, co tłumaczy silny miejscowy efekt przeciwzapalny przy minimalnej ekspozycji ogólnoustrojowej.⁵

Metabolizm diklofenaku

Biotransformacja diklofenaku zachodzi kilkoma szlakami metabolicznymi. Częściowo dochodzi do glukuronidacji niezmienionej cząsteczki leku, jednak główny szlak metaboliczny opiera się na pojedynczej lub wielokrotnej hydroksylacji. W wyniku tego procesu powstają metabolity fenolowe, z których większość ulega następnie sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Wśród metabolitów diklofenaku zidentyfikowano dwa biologicznie czynne metabolity fenolowe, jednak ich aktywność farmakologiczna jest znacznie mniejsza w porównaniu z substancją macierzystą.⁶

Eliminacja leku

Całkowity ogólnoustrojowy klirens nerkowy diklofenaku z osocza wynosi 263 ± 56 ml/min. Okres półtrwania diklofenaku w fazie eliminacji w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Cztery główne metabolity, w tym dwa wykazujące aktywność biologiczną, charakteryzują się również krótkim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym od 1 do 3 godzin.⁷

Jeden z metabolitów – 3`-hydroksy-4`-metoksy-diklofenak – charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania, jednak pod względem aktywności farmakologicznej jest praktycznie nieaktywny biologicznie. Główną drogą eliminacji diklofenaku i jego metabolitów jest wydalanie z moczem.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano zjawiska kumulacji diklofenaku ani jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co sugeruje, że modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów może nie być konieczna przy stosowaniu miejscowym.⁹

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub niewyrównaną marskością wątroby profil farmakokinetyczny oraz metabolizm diklofenaku nie ulegają zmianie w porównaniu do pacjentów bez chorób wątroby. Oznacza to, że kinetyka i biotransformacja leku przebiegają w podobny sposób niezależnie od funkcji wątroby, co może wskazywać na brak konieczności modyfikacji dawkowania przy stosowaniu miejscowym w tej grupie pacjentów.¹⁰