Właściwości farmakodynamiczne leku Diabufor XR

Diabufor XR zawiera metforminę chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Metformina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, a dokładniej do leków obniżających stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin – pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02). Jest to lek przeciwcukrzycowy, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Istotną cechą metforminy jest to, że nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹

Mechanizm działania

Metformina wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania hipoglikemizującego, który opiera się na trzech głównych efektach:

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, w szczególności w mięśniach, poprawiając wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnia absorpcję glukozy w jelicie, co wpływa na zmniejszenie poposiłkowych skoków glikemii

Na poziomie komórkowym, metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na aktywność enzymu syntazy glikogenowej. Dodatkowo zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUTs – glucose transporters).²

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie metforminy wiąże się z utrzymaniem stabilnej masy ciała lub jej niewielkim zmniejszeniem, co stanowi istotną korzyść w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, które często powodują przyrost masy ciała.³

Metformina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, niezależnie od wpływu na glikemię, wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów. Jednakże w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, jaką jest Diabufor XR, podobne działanie nie zostało jednoznacznie potwierdzone, co może wynikać z wieczornej pory podawania leku. Co więcej, w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest nawet zwiększenie stężenia trójglicerydów.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Diabetes Prevention Program (DPP) był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność intensywnej modyfikacji stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu bądź opóźnieniu wystąpienia cukrzycy typu 2 u osób dorosłych z grupy ryzyka. Do badania kwalifikowano osoby spełniające następujące kryteria włączenia:

• Wiek ≥25 lat
• BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego)
• Nieprawidłowa tolerancja glukozy
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo w zakresie 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich)

Uczestnicy otrzymywali jedną z trzech interwencji: intensywną modyfikację stylu życia, metforminę (2×850 mg) wraz ze standardową zmianą stylu życia lub placebo wraz ze standardową zmianą stylu życia.⁵

Średnie wyjściowe wartości u 3234 uczestników programu DPP, obserwowanych przez 2,8 roku, były następujące:

• Wiek: 50,6 ± 10,7 roku
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo: 106,5 ± 8,3 mg/dl
• Stężenie glukozy w osoczu dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą: 164,6 ± 17,0 mg/dl
• BMI: 34,8 ± 6,7 kg/m²

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna interwencja dotycząca stylu życia, jak i leczenie metforminą istotnie redukowały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo o odpowiednio 58% (95% CI: 48-66%) i 31% (95% CI: 17-43%).⁶

Choć interwencja dotycząca stylu życia wykazała większą skuteczność niż metformina u wszystkich pacjentów, analiza podgrup wykazała, że największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano wśród pacjentów wykazujących następujące cechy:

• Wiek poniżej 45 lat
• BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach 9,6-11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

Analizy wykazały, że aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w okresie trzech lat, należało leczyć 6,9 pacjentów intensywną interwencją dotyczącą stylu życia lub 13,9 pacjentów metforminą. Dodatkowo osiągnięcie skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% zostało opóźnione o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.⁷

Długoterminowe wyniki – badanie DPPOS

Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) to długotrwałe badanie obserwacyjne będące kontynuacją programu DPP, w którym uczestniczyło ponad 87% oryginalnej populacji uczestników programu DPP. Wyniki po 15 latach obserwacji (n=2776) wykazały:

• Skumulowana częstość występowania cukrzycy wynosiła:
  • 62% w grupie placebo
  • 56% w grupie metforminy
  • 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia
• Nieprzetworzona częstość występowania cukrzycy na 100 osobolat:
  • 7,0 przypadków w grupie placebo
  • 5,7 przypadków w grupie metforminy
  • 5,2 przypadków w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

Dane te wskazują, że ryzyko cukrzycy zostało zredukowane o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72-0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz o 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65-0,83; p<0,0001) w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Diabufor XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie punktów końcowych programu zapobiegania cukrzycy (ang. Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS) to długotrwałe badanie obserwacyjne będące kontynuacją programu DPP, w którym uczestniczy ponad 87% oryginalnej populacji uczestników programu DPP w ramach długoterminowej obserwacji. Wśród uczestników badania DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy w roku 15 wynosi 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy oraz 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia. Nieprzetworzona częstość występowania cukrzycy wynosi 7,0, 5,7 i 5,2 przypadku na 100 osobolat odpowiednio w grupach placebo, metforminy oraz intensywnej modyfikacji stylu życia. Ryzyko cukrzycy zostało zredukowane o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72–0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65–0,83; p8

W przypadku zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi. Jednakże wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63-0,83; p<0,0001).<sup data-drug="Diabufor XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię wynik nie różnił się istotnie pomiędzy grupami leczonymi, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania zagregowanego mikronaczyniowego punktu końcowego była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p9

Należy zauważyć, że obecnie brak jest prospektywnych danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na makronaczyniowe punkty końcowe u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy (IGT), nieprawidłową glikemią na czczo (IFG) i/lub podwyższonym poziomem HbA1C.¹⁰

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 obejmują:

• Pochodzenie etniczne – azjatyckie lub przynależność do czarnej grupy etnicznej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemia
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie u krewnego 1. stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Identyfikacja pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powinna odbywać się przy użyciu zweryfikowanych narzędzi do oceny ryzyka, zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi dotyczącymi definicji stanu przedcukrzycowego.¹¹

Skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.¹²

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała:

Powyższe dane wskazują na istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych, śmiertelności związanej z cukrzycą, śmiertelności ogólnej oraz zawału mięśnia sercowego w grupie pacjentów leczonych metforminą w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą oraz, w niektórych przypadkach, z grupami leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii.¹³

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika nie wykazano korzyści związanych z wynikiem klinicznym.¹⁴

Warto również zaznaczyć, że u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak nie potwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia.¹⁵