Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dexamytrex

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dexamytrex, zawierającego gentamycyny siarczan (5 mg/ml) oraz deksametazonu sodu fosforan (1 mg/ml), pochodzą z badań obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję obu substancji czynnych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Gentamycyna – profil toksyczności

Przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt badania toksyczności ostrej gentamycyny nie wykazały szczególnej wrażliwości na tę substancję. W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu domięśniowym gentamycyny u wielu gatunków zwierząt zaobserwowano działanie nefrotoksyczne oraz ototoksyczne.²

Należy podkreślić, że po podaniu miejscowym do oka trudno spodziewać się działań ogólnoustrojowych gentamycyny, ponieważ wchłanianie substancji jest słabe i nieistotne klinicznie.³

Deksametazon – profil toksyczności

Sól sodowa deksametazonu po przeniknięciu przez rogówkę i wchłonięciu do organizmu ulega prawie całkowitemu metabolizmowi do deksametazonu. Badania toksyczności ostrej wykazały, że wartość LD₅₀ (po podaniu doustnym) soli sodowej fosforanu deksametazonu wynosi 1,8 g/kg masy ciała u myszy, natomiast LD₅₀ dla deksametazonu wynosi powyżej 3 g/kg masy ciała u szczurów. ^{3 g/kg masy ciała (szczury).”>4}

Najmniejsza dawka fosforanu deksametazonu, która wywołała działanie toksyczne u człowieka, wynosi 0,36 mg/kg masy ciała. U szczurów podawanie doustne deksametazonu w dawce 3 mg/kg masy ciała przez ponad 2 tygodnie prowadziło do zahamowania aktywności korowo-nadnerczowej o 39,1%. W dostępnych danych nie opisywano objawów zatrucia wywołanych kortykosteroidem.⁵

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Gentamycyna – mutagenność i rakotwórczość

Dla gentamycyny nie są dostępne porównawcze badania dotyczące mutagenności, jednak wcześniej przeprowadzone testy dały wyniki negatywne. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy tej substancji.⁶

Deksametazon – mutagenność i rakotwórczość

Badania mutagenności deksametazonu wykazały, że:

• W hodowli ludzkich limfocytów, 72-godzinne stosowanie deksametazonu w stężeniach 10 do 100 μg/ml spowodowało znaczący wzrost liczby mutacji⁷
• Wyniki badań siostrzanej wymiany chromatyd (SCE) w ludzkich limfocytach wykazały, że deksametazon jest wysoce potencjalnym induktorem SCE⁸
• W teście mikrojądrowym wykonanym na komórkach szpiku myszy deksametazon indukował wzrost liczby mikrojąder w polichromatycznych erytrocytach po 30-godzinnym stosowaniu, a efekt ten był zależny od stężenia deksametazonu⁹

Należy zaznaczyć, że produkt leczniczy Dexamytrex nie jest wskazany do długotrwałego leczenia.¹⁰

W odniesieniu do potencjału rakotwórczego, brak bezpośrednich danych na temat rakotwórczości deksametazonu, jednakże istnieją przesłanki, że steroidy mogą ułatwiać rakotwórczy wpływ innych substancji.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Gentamycyna – wpływ na reprodukcję

Gentamycyna przenika przez barierę łożyskową po podaniu ogólnoustrojowym. Niewielkie ilości tej substancji wykrywano także w mleku matki. Mimo że dotychczas nie odnotowano bezpośrednich uszkodzeń wywołanych przez gentamycynę u płodu, istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia słuchu i nerek u płodu.¹²

Warto podkreślić, że po podaniu miejscowym do oka trudno spodziewać się działań ogólnoustrojowych, ponieważ wchłanianie gentamycyny jest słabe i nieistotne klinicznie.¹³

Deksametazon – wpływ na reprodukcję

U wszystkich zwierząt domowych, z wyjątkiem owiec, glikokortykosteroidy oddziałują na oś podwzgórze-przysadka-jajniki. Generalnie wpływają na wydzielanie gonadotropin i częstość owulacji, jednakże w badaniach na królikach nie wykazano hamującego wpływu deksametazonu na owulację.¹⁴

Badania wykazały, że deksametazon indukuje poronienia u szczurów i królików:

• Dawka 0,1 mg/kg masy ciała stosowana przez 5 dni w różnych okresach ciąży powodowała poronienie w 11% przypadków u szczurów¹⁵
• Jeśli ta sama dawka była stosowana pomiędzy 2 a 19 dniem ciąży, poronienia wystąpiły w prawie 100% przypadków¹⁶
• Podawanie 6 mg deksametazonu domięśniowo na dobę u królików od 21 dnia ciąży do porodu wywoływało poronienie w ciągu 3 do 6 dni¹⁷