Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dermitopic 0,1% maść

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania preparatu Dermitopic, zawierającego 0,1% takrolimusu w postaci maści, dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Kompleksowe badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji miejscowej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa

Wielokrotne miejscowe stosowanie takrolimusu w maści lub samego podłoża maściowego u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (szczury, króliki, świnie miniaturowe) wiązało się z występowaniem niewielkich zmian skórnych. Obserwowano głównie zaczerwienienie, obrzęk oraz grudki w miejscu aplikacji. Należy zauważyć, że długotrwałe miejscowe leczenie szczurów takrolimusem prowadziło do rozwoju objawów toksyczności układowej, które obejmowały zmiany w istotnych narządach wewnętrznych:²

• Nerki – zmiany strukturalne i funkcjonalne
• Trzustka – zaburzenia wydzielnicze
• Oczy – zmiany patologiczne
• Układ nerwowy – zaburzenia neurologiczne

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany patologiczne były spowodowane znaczną ekspozycją układową na takrolimus u gryzoni, wynikającą z wyjątkowo wysokiego stopnia wchłaniania substancji czynnej przez skórę tych zwierząt. W przypadku świń miniaturowych jedyną zauważalną zmianą przy wysokich stężeniach maści (3%) był nieznacznie mniejszy przyrost masy ciała u samic. Szczególną wrażliwość na dożylne podanie takrolimusu wykazywały króliki, u których obserwowano odwracalne efekty kardiotoksyczne.³

Potencjał mutagenny

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego takrolimusu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału genotoksycznego substancji czynnej, co świadczy o braku działania mutagennego takrolimusu.⁴

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego takrolimusu była prowadzona w kilku różnych modelach badawczych. Ogólnoustrojowe badania rakotwórczości u myszy (trwające 18 miesięcy) i szczurów (trwające 24 miesiące) nie wykazały potencjału rakotwórczego takrolimusu. W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym u myszy z użyciem 0,1% maści (stężenie odpowiadające produktowi leczniczemu Dermitopic) nie zaobserwowano rozwoju nowotworów skóry. Jednakże w tym samym badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania chłoniaków, co było związane ze znacznym narażeniem układowym na takrolimus.⁵

Szczególnie istotne są wyniki badań fotorakotwórczości, w których takrolimus w postaci maści podawano przewlekle białym bezwłosym myszom równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV. U zwierząt otrzymujących takrolimus w maści zaobserwowano statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry (w szczególności raka płaskokomórkowego) oraz wzrost liczby nowotworów. Należy podkreślić, że efekt ten występował przy wyższych stężeniach takrolimusu – 0,3% i 1%, a nie przy stężeniu 0,1% odpowiadającym produktowi Dermitopic.⁶

Znaczenie powyższych wyników dla ludzi nie zostało dotychczas jednoznacznie określone. Nie jest jasne, czy obserwowane działanie takrolimusu jest zależne od ogólnoustrojowej immunosupresji, czy też wynika z działania miejscowego. Nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego ryzyka u ludzi, ponieważ możliwość wystąpienia miejscowej immunosupresji w wyniku długotrwałego stosowania maści zawierającej takrolimus nie została w pełni wyjaśniona.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania dotyczące potencjalnej toksyczności takrolimusu dla układu rozrodczego przeprowadzono na szczurach i królikach. U obu gatunków obserwowano toksyczne działanie na zarodki i płody, jednak występowało ono tylko przy podawaniu dawek, które powodowały znaczące działanie toksyczne u zwierząt rodzicielskich. U szczurów płci męskiej otrzymujących duże dawki takrolimusu podskórnie stwierdzono szkodliwy wpływ na plemniki, co mogło potencjalnie wpływać na płodność.⁸