Właściwości farmakodynamiczne leku Dermitopic 0,1%

Takrolimus w postaci maści 0,1% należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów stosowanych w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów (kod ATC: D11AH01). Jest to lek immunomodulujący, stosowany miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni poznany, jednak prowadzone badania dostarczyły istotnych informacji o jego działaniu na poziomie komórkowym i molekularnym.¹

Mechanizm działania

Takrolimus działa poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12), hamując zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T. Proces ten zapobiega transkrypcji i syntezie kluczowych cytokin zapalnych, w tym: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 oraz innych, jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.²

Badania in vitro wykazały, że takrolimus hamuje aktywujące działanie komórek Langerhansa na limfocyty T w ludzkiej skórze. Ponadto, wykazano hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili, co przyczynia się do redukcji reakcji zapalnej.³

W modelach zwierzęcych maść z takrolimusem skutecznie hamowała reakcje zapalne w eksperymentalnych i spontanicznych modelach przypominających atopowe zapalenia skóry u ludzi. Co istotne, w przeciwieństwie do kortykosteroidów, takrolimus nie powodował zaniku skóry ani nie zmniejszał jej grubości u zwierząt.⁴

U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry gojenie uszkodzeń skórnych podczas leczenia takrolimusem związane było ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T. Wykazano również, że takrolimus w maści nie wpływa na syntezę kolagenu u ludzi.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w maści oceniono w badaniach klinicznych fazy I do III, w których uczestniczyło ponad 18 500 pacjentów leczonych maścią z takrolimusem. Poniżej przedstawiono wyniki sześciu najważniejszych badań klinicznych.⁶

Badanie porównawcze z kortykosteroidami u dorosłych

W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym porównano stosowanie 0,1% maści z takrolimusem dwa razy na dobę z miejscowym leczeniem kortykosteroidami (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję) u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów z co najmniej 60% poprawą wg Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (mEASI).⁷

Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p<0,001). Częstości odpowiedzi po 6 miesiącach były porównywalne do wyników po 3 miesiącach.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p8

Częstość występowania i charakter większości objawów niepożądanych były podobne w obydwóch grupach. Pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (wypieki i nadwrażliwość skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik i zapalenia grzybicze występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych ani w objawach czynności życiowych w obu grupach leczenia przez cały okres badania.⁹

Badanie porównawcze z hydrokortyzonem u dzieci

W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą (AUC) mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia.¹⁰

Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p<0,001 dla obu mocy) niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p11

Częstość występowania pieczenia skóry była wyższa w grupie leczonej takrolimusem niż w grupie leczonej hydrokortyzonem. Świąd zmniejszał się w czasie badania w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych ani w objawach czynności życiowych w żadnej z leczonych grup przez cały okres badania klinicznego.¹²

Badanie różnych schematów dawkowania u dzieci

W trzecim, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo 0,03% maści z takrolimusem nakładanej dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę oraz podawanej 2 razy na dobę 1% maści z octanem hydrokortyzonu u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Czas trwania leczenia wynosił do trzech tygodni.¹³

Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowe zmniejszenie indeksu mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia. Większą i znamienną statystycznie poprawę wykazano dla maści takrolimus 0,03%, stosowanej raz i dwa razy na dobę (p<0,001 dla obu), w porównaniu do octanu hydrokortyzonu stosowanego dwa razy na dobę. Stosowanie maści takrolimus 0,03% dwa razy na dobę było bardziej skuteczne niż stosowanie raz na dobę.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowe zmniejszenie indeksu mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia. Większą i znamienną statystycznie poprawę wykazano dla maści takrolimus 0,03%, stosowanej raz i dwa razy na dobę (p14

Występowanie miejscowego pieczenia skóry zdarzało się częściej w grupie otrzymującej takrolimus niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie obserwowano znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych ani w objawach czynności życiowych w żadnej z grup przez cały okres badania.¹⁵

Badanie długoterminowego bezpieczeństwa

W czwartym, otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania w okresie do czterech lat, około 800 pacjentów (w wieku ≥ 2 lat) otrzymywało 0,1% maść z takrolimusem w sposób przerywany lub ciągły; w tym 300 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej trzy lata, a 79 przez co najmniej 42 miesiące.¹⁶

U pacjentów, niezależnie od wieku, obserwowano poprawę atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych, polegającą na zmianie punktów EASI i powierzchni zmian skórnych w stosunku do wartości wyjściowych. Nie zaobserwowano utraty skuteczności leku podczas trwania badania.¹⁷

Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych wykazywała tendencję spadkową w miarę trwania badania klinicznego u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku. Trzy najczęściej zgłaszane działania niepożądane to objawy grypopodobne (uczucie zimna, przeziębienie, grypowe zakażenie górnych dróg oddechowych, itp.), świąd i pieczenie skóry. W tym długotrwałym badaniu nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, które nie byłyby opisane wcześniej w badaniach krótkotrwałych i (lub) w poprzednich badaniach.¹⁸

Badania leczenia podtrzymującego

Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry były oceniane u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III o podobnym profilu – jedno badanie prowadzono w grupie dorosłych pacjentów (≥16 lat), drugie w grupie dzieci i młodzieży (od 2 do 15 lat).¹⁹

W obu badaniach pacjentów z aktywną chorobą włączono do otwartej fazy badania (OLP), w której stosowano maść z takrolimusem dwa razy na dobę do czasu, gdy poprawa osiągnęła zdefiniowany wcześniej punkt (IGA ≤ 2, tj. zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) przez maksymalnie 6 tygodni leczenia. Następnie pacjentów włączono do fazy badania, w której kontrolowano przebieg choroby metodą podwójnie ślepej próby (DCP) przez okres do 12 miesięcy.²⁰

Pacjentów randomizowano, w grupie leczonej stosowano maść z takrolimusem (u dorosłych o mocy 0,1%, u dzieci o mocy 0,03%), a w grupie kontrolnej podłoże maści raz na dobę, przez dwa dni w tygodniu, w poniedziałek i czwartek. Jeśli choroba nasilała się, pacjentów leczono jak w otwartej fazie badania, stosując maść z takrolimusem dwa razy na dobę przez maksymalnie 6 tygodni, dopóki wartość IGA nie powróciła do ≤ 2.²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba przypadków zaostrzenia choroby, wymagających „istotnej interwencji terapeutycznej” w fazie DCP, zdefiniowanych jako zaostrzenie z IGA wynoszącym 3-5 (tj. choroba umiarkowana, ciężka i bardzo ciężka) w pierwszym dniu zaostrzenia choroby, i wymagających leczenia dłuższego niż 7 dni.²²

Wyniki obu badań, prowadzonych przez 12 miesięcy w łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry, wykazały znaczące korzyści z leczenia maścią z takrolimusem dwa razy w tygodniu, w odniesieniu do pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W przeprowadzonych subanalizach łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry różnice te były znamienne statystycznie.²³

Wpływ na odpowiedź immunologiczną po szczepieniu

W siedmiomiesięcznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu w grupach równoległych oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę u dzieci i młodzieży (od 2 do 11 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. W jednej grupie pacjenci otrzymywali takrolimus w 0,03% maści (n=121) dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie raz na dobę do czasu ustąpienia objawów. W grupie porównawczej pacjenci otrzymywali 1% maść z octanem hydrokortyzonu na twarz i szyję oraz 0,1% maść z maślanem hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1% maść z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę na wszystkie miejsca chorobowo zmienione. W tym czasie wszyscy pacjenci i grupa kontrolna (n=44) otrzymywali immunizację podstawową, a następnie prowokację w postaci szczepionki przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skoniugowanej z białkiem.²⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był współczynnik odpowiedzi na szczepionkę, definiowany jako odsetek pacjentów o mianie przeciwciał bakteriobójczych (SBA) w surowicy ≥8, oznaczonym na wizycie w 5. tygodniu. Analiza współczynnika odpowiedzi uzyskanego w 5. tygodniu wykazała równoważność obu grup terapeutycznych (hydrokortyzon 98,3%, maść takrolimus 95,4%; 7–11 lat: 100% w obu grupach). Podobne wyniki otrzymano w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono wpływu na podstawową odpowiedź na szczepienie.²⁵

Skuteczność kliniczna oraz dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Dermitopic 0,1%

W randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, trzyramiennej, wieloośrodkowej, prowadzonej w grupach równoległych próbie równoważności leczniczej wzięło udział 650 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Leczenie trwało do 6 tygodni. 650 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup i w stosunku 2:2:1 podano im maść Dermitopic 0,1%, innowacyjną 0,1% maść z takrolimusem lub placebo (podłoże maści). Pacjentom podawano po jednym z badanych produktów dwa razy na dobę przez 6 tygodni.²⁶

Do oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych wzięto pod uwagę pacjentów z populacji zgodnej z protokołem (PP) oraz zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT). Spośród 650 pacjentów, 547 pacjentów zakwalifikowano do grupy PP, a 630 do grupy ITT. Pierwszorzędny punkt końcowy określono jako średnie zmiany w % wobec wartości wyjściowych (% CFB) w skali EASI dla grup PP i ITT.²⁷

W porównaniu maści Dermitopic 0,1% z maścią innowacyjną 0,1% podawanymi dwa razy na dobę, średnia CFB w % w skali EASI dla grupy PP wynosiła -2,23% (95% CI: -8,60% do 4,13%), a dla grupy ITT -3,52% (95% CI: -11,01% do 3,97%). 95% przedział ufności dla różnicy średniej zmiany w % wobec wartości wyjściowych w skali EASI dla produktu testowanego w porównaniu do produktu innowacyjnego mieścił się w ustalonych progach (-15,00%, 15,00%) dla równoważności leczniczej.²⁸

W porównaniu maści Dermitopic 0,1% i maści innowacyjnej 0,1% do placebo w tygodniu 6, średnia CFB w % w skali EASI dla grupy PP wynosiła odpowiednio 28,46% (97,5% CI: 19,62% do 37,30%) i 30,70% (97,5% CI: 21,88% do 39,51%), a dla grupy ITT 35,26% (97,5% CI: 25,12% do 45,41%) i 38,78% (97,5% CI: 28,62% do 48,95%). Dolna wartość progowa 97,5% CI dla różnicy średniej zmiany w % wobec wartości wyjściowych w skali EASI dla maści Dermitopic 0,1% wobec placebo oraz innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem wobec placebo była większa niż 0 dla grupy PP, co dowodzi o wyższości maści Dermitopic 0,1% i innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem nad placebo.²⁹

Częstość występowania i charakter większości objawów niepożądanych były podobne w obu grupach, w których podjęto leczenie maścią z takrolimusem. Wśród najczęściej odnotowywanych objawów niepożądanych były ból w miejscu nakładania maści, świąd w miejscu nakładania maści, świąd, uczucie pieczenia na skórze, nadwrażliwość miejsca nakładania maści, podrażnienie skóry, grudki w miejscu nakładania maści, ciepło w miejscu nakładania maści oraz atopowe zapalenie skóry. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych ani funkcjach życiowych w żadnej z badanych grup przez cały okres trwania badania.³⁰