Właściwości farmakodynamiczne leku Depo-Provera (medroksyprogesteronu octan)

Medroksyprogesteronu octan (MPA), substancja czynna leku Depo-Provera, należy do grupy farmakoterapeutycznej hormonalnych środków antykoncepcyjnych do stosowania wewnętrznego (kod ATC: G03AC06). Jest to syntetyczna cząsteczka progestynowa, będąca pochodną progesteronu (17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu octan), o budowie podobnej do endogennego progesteronu¹.

Mechanizm działania

Medroksyprogesteronu octan wywiera szereg udowodnionych działań farmakologicznych na układ wewnątrzwydzielniczy, które obejmują:²

• Hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH)
• Zmniejszanie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi
• Zmniejszanie stężenia testosteronu we krwi obwodowej
• Zmniejszanie stężenia estrogenów we krwi obwodowej (w wyniku zarówno hamowania FSH, jak i indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększenia klirensu testosteronu i związanego z tym zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów)³

Przy podawaniu pozajelitowym kobietom w zalecanej dawce, medroksyprogesteronu octan wywołuje wielokierunkowe działanie antykoncepcyjne poprzez:

• Hamowanie wydzielania gonadotropin, co uniemożliwia dojrzewanie pęcherzyków Graafa i owulację
• Zmniejszenie grubości błony śluzowej endometrium
• Zwiększenie gęstości śluzu szyjkowego, co utrudnia przedostanie się plemników do macicy⁴

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

Zmiany BMD u dorosłych kobiet

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie medroksyprogesteronu octanu w formie iniekcji domięśniowych (DMPA i.m.) lub podskórnych (DMPA s.c.) wiąże się ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. W badaniu porównującym zmiany wskaźnika BMD między formami podania leku, wykazano podobne wartości tego wskaźnika po dwóch latach leczenia zarówno dla podania podskórnego (s.c.), jak i domięśniowego (i.m.)⁵.

Średnie procentowe zmiany wskaźnika BMD dla podania podskórnego przedstawiono w poniższej tabeli:

W innym badaniu klinicznym z grupą kontrolną wykazano, że u dorosłych kobiet stosujących DMPA i.m. przez okres do 5 lat, średnie wartości BMD dla kręgosłupa i biodra zmniejszyły się o 5-6%, podczas gdy w grupie kontrolnej nie odnotowano istotnej zmiany w wartościach BMD. Zmniejszenie wskaźnika BMD było najbardziej wyraźne w pierwszych dwóch latach stosowania produktu leczniczego, a w kolejnych latach tempo spadku było mniejsze⁶.

Średnie obserwowane zmiany wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiły -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% i -5,4% po odpowiednio 1, 2, 3, 4 i 5 latach. Podobne redukcje obserwowano dla całego biodra i szyjki kości udowej⁷.

*Grupa eksperymentalna składała się z kobiet otrzymujących medroksyprogesteronu octan we wstrzyknięciu (150 mg i.m.) przez 5 lat, a grupa kontrolna z kobiet niestosujących antykoncepcji hormonalnej w tym okresie.⁸

Zmiany BMD u kobiet w okresie młodzieńczym (12-18 lat)

Wyniki otwartego, nierandomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem kobiet w wieku młodzieńczym (12-18 lat), u których stosowano DMPA i.m. [150 mg w podaniu domięśniowym co 12 tygodni przez okres do 240 tygodni (4,6 roku)], wykazały, że stosowanie medroksyprogesteronu octanu wiązało się ze znacznym zmniejszeniem wartości BMD w stosunku do wartości wyjściowej⁹.

Wśród kobiet przyjmujących ≥ 4 wstrzyknięcia w każdym z 60-tygodniowych okresów, średnie zmniejszenie wskaźnika BMD wynosiło:¹⁰

• W kręgosłupie lędźwiowym: -2,1% po 240 tygodniach (4,6 roku)
• W całym biodrze: -6,4% po 240 tygodniach (4,6 roku)
• W szyjce kości udowej: -5,4% po 240 tygodniach (4,6 roku)

Regeneracja BMD po zakończeniu leczenia

Analiza zmian wartości wskaźnika BMD w poterapeutycznym okresie kontrolnym u uczestniczek w wieku młodzieńczym wykazała stopniowy powrót do wartości wyjściowych. W okresie ostatniego wstrzyknięcia medroksyprogesteronu octanu procentowe zmiany wartości wskaźnika BMD w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiły:¹¹

• W kręgosłupie: -2,7%
• W całym biodrze: -4,1%
• W szyjce kości udowej: -3,9%

Wraz z upływem czasu po zakończeniu stosowania medroksyprogesteronu octanu średnie wartości deficytów BMD wyrównywały się do wartości wyjściowych. Powrót do wartości wyjściowych wymagał:¹²

• 1,2 roku w odcinku lędźwiowym kręgosłupa
• 4,6 roku w całym biodrze
• 4,6 roku w szyjce kości udowej

Należy podkreślić, że duża liczba pacjentek przerwała badanie, dlatego przedstawione wyniki opierają się na małej liczbie pacjentek, a u części z nich po 240 tygodniach od przerwania leczenia nadal występował deficyt BMD w całym biodrze. Dłuższy okres stosowania tego produktu leczniczego oraz palenie wyrobów tytoniowych wiązały się z wolniejszym powrotem do wartości wyjściowych¹³.

Ryzyko złamań a stosowanie DMPA

W szeroko zakrojonym retrospektywnym badaniu kohortowym, przeprowadzonym przy użyciu danych z bazy GPRD (General Practice Research Database), uwzględniono 41 876 kobiet stosujących DMPA jako metodę antykoncepcji. Analizowano dane obejmujące okres od 6 do 24 miesięcy przed pierwszym użyciem DMPA i okres średnio 5,5 roku po pierwszym wstrzyknięciu¹⁴.

Ryzyko złamań było ogólnie wyższe w kohorcie pacjentek stosujących DMPA, zarówno „przed”, jak i „po” użyciu DMPA, w porównaniu z pacjentkami niestosującymi tego produktu. Porównanie ryzyka złamań w okresie „po pierwszym” wstrzyknięciu z okresem „przed pierwszym” wstrzyknięciem DMPA wykazało wskaźnik ryzyka incydentu (ang. incident rate ratio, IRR) wynoszący 1,01 (95% CI: 0,92; 1,11), co sugeruje, że stosowanie DMPA nie zwiększało ryzyka złamań kości¹⁵.

Należy zaznaczyć, że maksymalny okres kontrolny w tym badaniu wynosił 15 lat, w związku z tym nie można określić potencjalnych następstw, które mogłyby wystąpić po upływie tego czasu od zakończenia okresu kontrolnego. Co istotne, badanie to nie pozwoliło ustalić, czy stosowanie DMPA ma wpływ na częstość złamań w późniejszym okresie życia, tj. po menopauzie¹⁶.

Inne badania kliniczne

Women’s Health Initiative Study (WHI)

Do części badania WHI obejmującej podawanie skojarzonej terapii CEE (ang. Conjugated Equine Estrogens; skoniugowane estrogeny końskie) (0,625 mg)/ MPA (ang. Medroxyprogesterone Acetate; medroksyprogesteronu octan) (2,5 mg) zakwalifikowano 16 608 kobiet po menopauzie w wieku 50-79 lat z zachowaną macicą¹⁷.

Celem badania była ocena ryzyka i korzyści ze stosowania leczenia skojarzonego w porównaniu do placebo w zapobieganiu wybranym chorobom przewlekłym. Podstawowym punktem końcowym była częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), przy czym wystąpienie inwazyjnego raka piersi stanowiło główny niepożądany wynik leczenia¹⁸.

Badanie zostało zakończone przed terminem, po przeciętnym okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (planowany czas trwania: 8,5 roku), ze względu na to, że zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przewyższyło określone korzyści wpływające na wartości uwzględnione we „wskaźniku ogólnym”¹⁹.

Po stosowaniu leczenia skojarzonego CEE/MPA stwierdzono istotne zmniejszenie częstości złamań osteoporotycznych (23%) i wszystkich złamań (24%)²⁰.

Million Women Study (MWS)

Badanie MWS było prospektywnym badaniem kohortowym, do którego zakwalifikowano w Wielkiej Brytanii 1 084 110 kobiet w wieku 50-64 lat. W głównych analizach ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z HT (hormonal therapy, terapia hormonalna) uwzględniono 828 923 kobiety z określonym czasem, jaki upłynął od menopauzy²¹.

Ogółem 50% kobiet z badanej populacji stosowało w pewnym momencie HT. Większość kobiet stosujących HT w chwili włączenia do badania podało, że stosowały produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogeny (41%) lub skojarzenia estrogenów z progestagenami (50%). Przeciętny okres obserwacji wynosił 2,6 roku w przypadku analiz częstości występowania nowotworów i 4,1 roku w przypadku analiz umieralności²².

Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II były dwoma randomizowanymi, prospektywnymi badaniami nad wtórną prewencją, oceniającymi długotrwałe skutki stosowania doustnej terapii, ciągłego złożonego leczenia CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) u kobiet po menopauzie z CHD (Coronary Heart Disease, choroba wieńcowa serca)²³.

Do badania zakwalifikowano 2763 kobiety po menopauzie, w średnim wieku 66,7 lat, z zachowaną macicą. Przeciętny okres obserwacji wynosił 4,1 roku w przypadku badania HERS i dodatkowo 2,7 roku w przypadku badania HERS II (co ogółem dało okres obserwacji wynoszący 6,8 roku)²⁴.

Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

Do badania WHIMS, stanowiącego część badania WHI, zakwalifikowano 4532 dotychczas zdrowe kobiety po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat, aby ocenić wpływ CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) lub wyłącznie CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia w porównaniu do placebo. W odniesieniu do stosowania CEE/MPA przeciętny okres obserwacji wynosił 4,05 roku²⁵.