Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Depo-Medrol z Lidokainą (40 mg + 10 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depo-Medrol z Lidokainą

W standardowych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym metyloprednizolonu nie wykazano nieoczekiwanych zagrożeń. Obserwowane działania toksyczne po wielokrotnym podaniu były zgodne z przewidywanymi efektami długotrwałej ekspozycji na egzogenne adrenokortykosteroidy.¹

Potencjał rakotwórczy

Dla metyloprednizolonu nie przeprowadzono formalnych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze u gryzoni. Dostępne publikacje naukowe wskazują, że kilka powiązanych strukturalnie glikokortykosteroidów, w tym budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, może zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych po podaniu doustnym w wodzie pitnej samcom szczura. Efekt ten obserwowano przy dawkach niższych niż typowe dawki kliniczne ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).²

W przypadku lidokainy również nie prowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny jej potencjalnego działania rakotwórczego. Wykazano natomiast rakotwórcze działanie metabolitu lidokainy, 2,6-ksylidyny, u szczurów, jednak znaczenie kliniczne tego odkrycia w odniesieniu do krótkotrwałego lub okresowego stosowania lidokainy jako miejscowego leku znieczulającego pozostaje nieznane.³

Dla kombinacji metyloprednizolonu z lidokainą nie przeprowadzono odrębnych długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego. Ustalono natomiast, że dawka LD50 samej lidokainy podawanej dootrzewnowo białym myszom wynosi 126 ± 4,6 mg/kg. Co istotne, premedykacja tych myszy nawet niską dawką metyloprednizolonu (0,5 mg/kg) nie wpływała istotnie na toksyczność ostrą lidokainy.⁴

Potencjał mutagenny

Metyloprednizolon nie został formalnie zbadany pod kątem potencjału genotoksycznego. Metyloprednizolonu sulfonian, który jest strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez aktywacji metabolicznej u Salmonella typhimurium w dawkach od 250 do 2000 µg/płytka. Ten sam związek nie wykazał działania mutagennego w badaniu mutacji genetycznych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego w dawkach od 2000 do 10 000 µg/ml. Ponadto metyloprednizolonu suleptanian nie powodował nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w zakresie dawek od 5 do 1000 µg/ml.⁵

Przegląd publikacji wykazał również, że prednizolonu farnezylan (PNF), strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, nie wykazywał działania mutagennego u Salmonella typhimurium i szczepów Escherichia coli w dawkach od 312 do 5000 µg/płytka, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Jednakże w linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego PNF prowadził do wzrostu częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu 1500 µg/ml.⁶

Badania genotoksyczności lidokainy nie wykazały potencjalnego działania mutagennego. Natomiast metabolit lidokainy, 2,6-ksylidyna, w badaniach wykonanych in vitro i in vivo wykazał niewielkie potencjalne działanie genotoksyczne.⁷

Dla kombinacji metyloprednizolonu i lidokainy nie przeprowadzono odrębnych badań genotoksyczności.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wykazały, że kortykosteroidy mogą zmniejszać płodność u szczurów. W eksperymentach, gdzie samcom szczura podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę drogą iniekcji podskórnej raz na dobę przez 6 tygodni (po 15 dniach wysoką dawkę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę), zaobserwowano zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego, co mogło być efektem wtórnym zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu. Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie liczby implantacji i płodów żywych.⁹

Wykazano teratogenne działanie kortykosteroidów u wielu gatunków zwierząt przy stosowaniu dawek odpowiadających dawkom stosowanym u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na rozrodczość wykazały, że glikokortykosteroidy, takie jak metyloprednizolon, powodują zwiększenie występowania wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu), śmiertelności płodów (np. zwiększenie resorpcji) oraz hipotrofii wewnątrzmacicznej.¹⁰

W przypadku lidokainy przeprowadzono badanie na samcach i samicach szczurów, którym podawano doustnie lidokainę w dawce 30 mg/kg masy ciała codziennie przez 8 miesięcy. W tym okresie przeprowadzono 3 krycia i przeanalizowano parametry reprodukcyjne dla każdej ciąży, a także rozwój potomstwa aż do zakończenia karmienia mlekiem matki. Nie stwierdzono żadnego wpływu lidokainy na parametry reprodukcyjne.¹¹

Dla kombinacji metyloprednizolonu i lidokainy nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję.¹²

Badania toksyczności połączenia metyloprednizolonu z lidokainą

Przeprowadzono badania ostrego działania drażniącego przy podawaniu dostawowym na białych królikach z zastosowaniem 0,25 ml każdego z materiałów: metyloprednizolonu octanu z lidokainy chlorowodorkiem jednowodnym, samego metyloprednizolonu octanu lub soli fizjologicznej. Obserwacje prowadzone przez cztery dni po wstrzyknięciu nie wykazały żadnych znaczących nieprawidłowości w płynie stawowym, błonach maziowych czy powierzchniach artykulacji badanych stawów.¹³

W sześciotygodniowym badaniu toksyczności przy podawaniu pozajelitowym u szczurów, mającym na celu ustalenie układowej toksyczności podostrej produktu skojarzonym składającym się z metyloprednizolonu octanu i lidokainy, nie uzyskano wyników innych niż te przypisywane obecności glukokortykoidów w produkcie. Nie stwierdzono też żadnych zmian histologicznych u badanych zwierząt, których nie można byłoby przypisać leczeniu samym metyloprednizolonem lub samą lidokainą.¹⁴