Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ambroksolu chlorowodorku

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania ambroksolu chlorowodorku, substancji czynnej leku Deflegmin EFFECT LONG, obejmują szereg różnorodnych analiz oceniających toksyczność ostrą, toksyczność po wielokrotnym podaniu, wpływ na rozrodczość, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy. Dane te pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji przed rozpoczęciem badań klinicznych.¹

Toksyczność ostra

Badania przedkliniczne wykazały, że ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niskim wskaźnikiem toksyczności ostrej, co wskazuje na jego relatywnie wysoki profil bezpieczeństwa przy krótkotrwałej ekspozycji na substancję.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym, doustnym podaniu ambroksolu nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – ang. no-observed adverse effect levels) przy następujących dawkach i schematach podawania:³

• Myszy: 150 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie
• Szczury: 50 mg/kg mc./dobę przez 52 i 78 tygodni
• Króliki: 40 mg/kg mc./dobę przez 26 tygodni
• Psy: 10 mg/kg mc./dobę przez 52 tygodnie

Co istotne, w trakcie tych badań nie stwierdzono toksycznego działania w narządach docelowych, co świadczy o braku specyficznej toksyczności narządowej ambroksolu chlorowodorku.⁴

Dodatkowe czterotygodniowe badania toksyczności po podaniu dożylnym przeprowadzono na następujących modelach:⁵

• Szczury: dawki 4, 16 i 64 mg/kg mc./dobę
• Psy: dawki 45, 90 i 120 mg/kg mc./dobę (wlew 3 godziny/dobę)

Ważne, że badania te nie wykazały ciężkich miejscowych ani ogólnoustrojowych działań toksycznych, w tym nie stwierdzono zmian histopatologicznych. Zaobserwowane działania niepożądane miały charakter przemijający, co dodatkowo potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa ambroksolu chlorowodorku.⁶

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego działania ambroksolu podawanego doustnie w następujących dawkach:⁷

• do 3000 mg/kg mc./dobę u szczurów
• do 200 mg/kg mc./dobę u królików

Ponadto, ambroksol w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę nie powodował zaburzeń płodności u samic i samców szczurów, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze.⁸

W badaniach dotyczących wpływu na około- i pourodzeniowy rozwój szczurów ustalono, że największa dawka, po podaniu której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (NOAEL), wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.⁹

Przy wyższych dawkach (500 mg/kg mc./dobę) ambroksolu chlorowodorek wykazywał nieznaczną toksyczność dla samic i ich potomstwa, objawiającą się opóźnionym przyrostem masy ciała oraz zmniejszoną liczebnością miotu.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

Wykonano kompleksowe badania potencjału genotoksycznego ambroksolu chlorowodorku, zarówno in vitro, jak i in vivo:¹¹

• Badania in vitro:
  • test Amesa (ocena mutagenności bakteryjnej)
  • test aberracji chromosomów
• Badania in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy

Żadne z tych badań nie wykazało mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego substancji.¹²

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni, podając ambroksolu chlorowodorek w pożywieniu:¹³

Wyniki tych długoterminowych badań nie wykazały rakotwórczego działania ambroksolu chlorowodorku, co wskazuje na brak potencjału onkogennego substancji.¹⁴