Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas zawiera darunawir, który jest lekiem przeciwretrowirusowym z grupy inhibitorów proteazy HIV. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz różnice w parametrach farmakokinetycznych w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Porównanie biodostępności u osób zdrowych i zakażonych HIV

Biodostępność darunawiru jest większa u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększona ekspozycja na darunawir u osób zakażonych wynika z wyższego stężenia kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) w osoczu, co powoduje większe wiązanie darunawiru z tym białkiem i w konsekwencji prowadzi do wyższego stężenia leku w osoczu.²

Darunawir metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A. Warto podkreślić, że kobicystat i rytonawir, stosowane jako wzmacniacze farmakokinetyczne, hamują aktywność CYP3A, co prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia darunawiru w osoczu.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu małych dawek rytonawiru jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin od przyjęcia leku.⁴

Bezwzględna biodostępność darunawiru po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg wynosi około 37%. Biodostępność ta wzrasta do około 82% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Potęgujący wpływ rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir przy podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Istotne jest, że względna biodostępność darunawiru podawanego jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w niskiej dawce jest niższa, gdy lek przyjmowany jest na czczo, w porównaniu z przyjmowaniem z posiłkiem. Z tego powodu tabletki darunawiru należy zawsze przyjmować z kobicystatem lub rytonawirem oraz z jedzeniem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na wchłanianie darunawiru.⁶

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS). W obecności rytonawiru w dawce 100 mg podawanego dwa razy na dobę, objętość dystrybucji ulega zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS).⁷

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Metabolizm darunawiru zachodzi głównie w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, niemal wyłącznie przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁸

W badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem (dawka jednorazowa 400/100 mg) wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁹

Eliminacja

Po podaniu dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (400/100 mg) w skojarzeniu z rytonawirem, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru.¹⁰

Okres półtrwania darunawiru w fazie końcowej przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem wynosi około 15 godzin. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadzono w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży, które poddano wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Wyniki tych badań wykazały, że dawki darunawiru/rytonawiru obliczone na podstawie masy ciała pacjenta prowadzą do osiągnięcia biodostępności darunawiru porównywalnej z biodostępnością obserwowaną u dorosłych.¹²

Badania przeprowadzono w następujących grupach wiekowych:

• Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, otrzymujący dawkowanie dwa razy na dobę¹³
• Dzieci w wieku od 3 do <6 lat o masie ciała od 15 kg do <20 kg, otrzymujący dawkowanie dwa razy na dobę<sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 14
• Młodzież w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawana wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymująca dawkowanie raz na dobę<sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do 15
• Dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 14 kg do <20 kg, poddane wcześniej leczeniu, otrzymujące dawkowanie raz na dobę<sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 14 kg do 16

Ponadto, przeprowadzono modelowanie farmakokinetyczne i symulację ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat, co umożliwiło opracowanie odpowiednich schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla pacjentów o masie ciała co najmniej 15 kg.<sup data-drug="Darunavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto, model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir takie, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła 17

Farmakokinetykę darunawiru podawanego jednocześnie z kobicystatem badano u 7 nastolatków w wieku od 12 do <18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży była podobna w przypadku darunawiru i zwiększyła się o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych, co nie zostało uznane za klinicznie istotne.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne u młodzieży w porównaniu z dorosłymi

Wartości w tabeli przedstawiono jako średnia (CV%) i GLSM (90% CI).¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u osób zakażonych HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat. Należy jednak podkreślić, że dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.²⁰

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Choć nie przeprowadzono bezpośredniej oceny działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min).²²

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.²³

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były większe odpowiednio o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jeszcze ustalone, dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany.²⁴

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas stosowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (czyli czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne w mniejszym stopniu zmniejszały się w czasie ciąży w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży.²⁵

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 18% i 16% mniejsze oraz o 2% większe w porównaniu do połogu.²⁶

W przypadku kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²⁷

Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawce 800/150 mg raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir/kobicystat w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze w porównaniu do połogu. W trakcie trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.²⁸

Należy podkreślić, że również wolna frakcja darunawiru była znacznie zmniejszona w trakcie ciąży, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów.²⁹

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.³⁰