Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Cutaquig

Produkt leczniczy Cutaquig (165 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) zawierający immunoglobulinę ludzką normalną (SCIg) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo zbadane w ramach badania klinicznego III fazy. Przeprowadzono podbadanie farmakokinetyczne z udziałem 37 pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności, co pozwoliło na określenie kluczowych parametrów farmakokinetycznych tego preparatu.¹

Metodologia badania farmakokinetycznego

W ramach badania farmakokinetycznego pobierano próbki krwi na różnych etapach terapii:

• Przed przejściem na produkt leczniczy Cutaquig (profil po podaniu podskórnym immunoglobulin: PK IV)
• Po 11 infuzjach produktem Cutaquig (pierwszy profil po podaniu podskórnym: PK SC1)
• Po 28 infuzjach produktem Cutaquig (drugi profil po podaniu podskórnym: PK SC2)

Głównym celem podbadania farmakokinetycznego było porównanie AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) po podaniu dożylnym i podskórnym przy zastosowaniu współczynnika korekcji dawki (DCF) wynoszącego 1,5. Parametry farmakokinetyczne oszacowano przy wykorzystaniu populacyjnego modelu farmakokinetycznego, na podstawie którego przeprowadzono symulacje.²

Wchłanianie i dystrybucja

Po podskórnym podaniu preparatu Cutaquig maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po około 2 dniach. Jest to istotna różnica w porównaniu z podaniem dożylnym, gdzie maksymalne stężenie osiągane jest bezpośrednio po zakończeniu infuzji.³

Charakterystyczne dla podania podskórnego immunoglobulin jest stopniowe wchłanianie, co prowadzi do bardziej płaskich profili stężeń i mniejszych wahań w stanie równowagi dynamicznej w porównaniu z podaniem dożylnym. W badaniach wykazano, że:

• Średnie wartości Cmax były niższe po podaniu podskórnym (13,2±3,4 g/l dla PK SC1 i 13,5±3,7 g/l dla PK SC2) w porównaniu ze stężeniem po zakończeniu infuzji dożylnej (18,0±4,5 g/l)
• Średnie stężenia IgG w surowicy i minimalne stężenia podklasy IgG były wyższe po podaniu podskórnym (11,5 g/l dla PK SC1 i 11,7 g/l dla PK SC2; łączny zakres od 6,5 do 18,9 g/l) w porównaniu z podaniem dożylnym (10,1 g/l; zakres: 6,5 g/l do 14,3 g/l)

⁴

Biodostępność

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych obliczono, że biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 75%. Wartość ta przekłada się na konieczność zastosowania współczynnika korekcji dawki wynoszącego 1,3 w celu osiągnięcia po podskórnym podaniu immunoglobulin takiej samej ekspozycji (definiowanej przez AUC) jak po podaniu dożylnym, przy założeniu dostosowania dawki do masy ciała pacjenta.⁵

Dawkowanie i odstępy między dawkami

Modelowanie oparte na danych farmakokinetycznych oraz symulacje z badania klinicznego wskazują, że dawkowanie dostosowane do masy ciała, nawet bez stosowania współczynnika korekcji dawki (pomimo niższej biodostępności po podaniu podskórnym), jest wystarczające do utrzymania ogólnoustrojowej ekspozycji na IgG w zakresie terapeutycznym. Warunkiem jest jednak zachowanie odpowiednich odstępów między dawkami – maksymalnie 1 tydzień lub stosowanie schematu z częstszym podawaniem (np. codziennie).⁶

Istotne jest, że wydłużenie odstępów między dawkami, szczególnie przy niższym wyjściowym stężeniu IgG, zwiększa ryzyko spadku stężenia IgG poniżej stężenia minimalnego wynoszącego 5 g/l. Ilustruje to następujący przykład:

• Przy wyjściowym stężeniu IgG wynoszącym 4,0 g/l i współczynniku przeliczania dawki wynoszącym 1,0 podczas przechodzenia z podawania dożylnego na podskórne:
• Odsetek pacjentów, u których stężenie IgG spadnie poniżej 5 g/l, wzrasta do 4% przy podawaniu dawek w odstępach 2-tygodniowych
• Ten sam odsetek wynosi tylko 1,4% przy podawaniu dawek ≤ raz na tydzień

⁷

Eliminacja

Immunoglobulina G oraz kompleksy IgG ulegają rozkładowi w komórkach przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Średni okres półtrwania IgG po podaniu produktu leczniczego Cutaquig u pacjentów z PID (pierwotnym niedoborem odporności) oszacowano na około 16 dni (zakres 9,2–36,3 dni). Wartość ta została obliczona w modelu farmakokinetyki populacyjnej przy założeniu zerowego endogennego wytwarzania IgG.⁸

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Analiza właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży wykazała brak klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami dorosłymi a pediatrycznymi z PID. Modelowanie oparte na danych farmakokinetycznych oraz symulacje wskazują, że dawkowanie dostosowywane do masy ciała jest wystarczające do utrzymania ogólnoustrojowej ekspozycji na IgG w zakresie terapeutycznym, niezależnie od wieku pacjenta.⁹

Parametry produktu leczniczego Cutaquig

Dla pełniejszego obrazu warto przypomnieć, że Cutaquig (165 mg/ml) jest roztworem do wstrzykiwań zawierającym immunoglobulinę ludzką normalną (SCIg) o czystości co najmniej 95% IgG. Preparat jest dostępny w fiolkach o różnej objętości, zawierających odpowiednie ilości immunoglobuliny ludzkiej normalnej:¹⁰

Charakteryzuje się on określonym rozkładem podklas IgG:

• IgG1: 71%
• IgG2: 25%
• IgG3: 3%
• IgG4: 2%

¹¹

Produkt zawiera maksymalnie 300 mikrogramów/ml IgA i jest wytwarzany z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny, choć podczas przechowywania płyn może stać się lekko opalizujący i blado żółtawy. Osmolalność produktu wynosi od 310 do 380 mOsmol/kg, a pH roztworu mieści się w zakresie 5-5,5.¹²