Właściwości farmakodynamiczne leku Cutaquig

Cutaquig jako immunoglobulina ludzka normalna (SCIg) o stężeniu 165 mg/ml do podania podskórnego charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne w terapii pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie mechanizmu działania, składu oraz skuteczności klinicznej tego preparatu.¹

Przynależność farmakoterapeutyczna i skład jakościowy preparatu

Cutaquig należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako surowice odpornościowe i immunoglobuliny normalne ludzkie przeznaczone do podawania pozanaczyniowego (kod ATC: J06BA01). Preparat zawiera głównie immunoglobulinę typu G (IgG) z szerokim spektrum przeciwciał przeciwko czynnikom zakaźnym.²

Roztwór Cutaquig zawiera 165 mg/ml immunoglobuliny ludzkiej normalnej o czystości wynoszącej co najmniej 95% IgG. Charakteryzuje się następującym rozkładem podklas immunoglobuliny G:³

• IgG1 – 71%
• IgG2 – 25%
• IgG3 – 3%
• IgG4 – 2%

Taki rozkład podklas IgG jest zbliżony do występującego w osoczu zdrowego człowieka. Maksymalna zawartość IgA w preparacie wynosi 300 mikrogramów/ml.^{4 5}

Mechanizm działania

Normalna ludzka immunoglobulina zawarta w preparacie Cutaquig jest pozyskiwana z puli osocza pochodzącego od co najmniej 1000 donacji, co zapewnia szeroki zakres przeciwciał IgG występujących w normalnej populacji. Właściwe dawkowanie produktu może przywrócić patologicznie małe stężenie immunoglobulin G do wartości prawidłowych, co stanowi podstawowy mechanizm działania terapeutycznego.⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo

Kluczowe badanie fazy III

W głównym badaniu klinicznym uczestniczyło łącznie 75 pacjentów z zespołami pierwotnego niedoboru odporności, otrzymujących produkt Cutaquig przez okres do 64 tygodni. Grupę badaną stanowiło:<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym łącznie 75 (37 dorosłych, 12 młodszych dzieci [≥2 i <6], 14 starszych dzieci [≥6 i <12], 12 nastolatków [≥12 i 7

• 37 dorosłych pacjentów
• 12 młodszych dzieci (w wieku ≥2 i <6 lat)
• 14 starszych dzieci (w wieku ≥6 i <12 lat)
• 12 nastolatków (w wieku ≥12 i <17 lat)

Średnia dawka podawana co tydzień wynosiła:⁸

W trakcie badania pacjenci otrzymali łącznie 4462 cotygodniowe infuzje produktu Cutaquig. Co istotne, w okresie inicjowania/wypłukiwania ani w okresie oceny skuteczności nie zgłoszono żadnego poważnego zakażenia bakteryjnego u pacjentów otrzymujących Cutaquig.⁹

Badanie wykazało również, że u pacjentów pediatrycznych (38 osób) nie było konieczności stosowania specjalnych wymogów dotyczących dawki związanych z wiekiem do osiągnięcia pożądanego stężenia IgG w surowicy.<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt Cutaquig był oceniany u 38 pacjentów pediatrycznych (26 dzieci [w wieku od 2 do < 12 lat] 12 starszych pacjentów [w wieku od 12 do 10

Badanie rozszerzające

Przeprowadzono również prospektywne, wieloośrodkowe badanie uzupełniające fazy III prowadzone metodą otwartą w jednej grupie, obejmujące 27 pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności. Grupę tę stanowiło:<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie rozszerzające było prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem uzupełniającym fazy III prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie obejmującym 27 pacjentów (17 dorosłych, 2 młodszych dzieci [≥2 i <6], 4 starszych dzieci [≥6 i <12], 4 nastolatków [≥12 i 11

• 17 dorosłych
• 2 młodszych dzieci (w wieku ≥2 i <6 lat)
• 4 starszych dzieci (w wieku ≥6 i <12 lat)
• 4 nastolatków (w wieku ≥12 i <17 lat)

Spośród uczestników, 21 pacjentów było początkowo leczonych w kluczowym badaniu, a 6 pacjentów zostało nowo włączonych. Okres obserwacji wynosił do 4,5 roku dla pacjentów, którzy wcześniej brali udział w kluczowym badaniu, oraz 12 miesięcy dla pacjentów, którzy nie brali udziału w badaniu.¹²

Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Cutaquig w dwóch schematach dawkowania:¹³

• Co tydzień – 25 pacjentów
• Co drugi tydzień – 2 pacjentów

Średnia rzeczywista dawka produktu Cutaquig podana w infuzji na jednego pacjenta wynosiła:¹⁴

W trakcie badania pacjenci otrzymali całkowitą dawkę 2777 infuzji (2740 co tydzień i 37 co dwa tygodnie). Zgłoszono jedno poważne zakażenie bakteryjne (SBI) typu bakteriemia/sepsa.¹⁵

Badanie fazy III kohortowe

W celu monitorowania bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności produktu Cutaquig przeprowadzono prospektywne, wieloośrodkowe badanie fazy III prowadzone metodą otwartą w trzech grupach. Do badania włączono 64 pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności (PID) w wieku od 5 do 74 lat, w tym:<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W celu monitorowania bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności produktu leczniczego Cutaquig do prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy III prowadzonego metodą otwartą w trzech grupach włączono 64 pacjentów z PID (59 dorosłych, 1 młodsze dziecko [≥2 i <6], 2 starszych dzieci [≥6 i <12], 2 nastolatków [≥12 i 16

• 59 dorosłych
• 1 młodsze dziecko (w wieku ≥2 i <6 lat)
• 2 starszych dzieci (w wieku ≥6 i <12 lat)
• 2 nastolatków (w wieku ≥12 i <17 lat)

Po zakończeniu 4-tygodniowego okresu stabilizacji pacjenci rozpoczęli okres leczenia z 24-tygodniową obserwacją i zostali przydzieleni do jednej z 3 kohort, które oceniały różne aspekty podawania produktu:¹⁷

1. Kohorta 1 – oceniała zwiększenie objętości na jedno miejsce, maksymalnie do 100 ml/miejsce.
2. Kohorta 2 – oceniała zwiększoną szybkość przepływu infuzji w każdym miejscu do maksymalnie 100 ml/godz./miejsce lub maksymalnej szybkości przepływu możliwej do uzyskania przez pompę.
3. Kohorta 3 – oceniała produkt leczniczy Cutaquig w schemacie co drugi tydzień w ilości odpowiadającej podwójnej dawce tygodniowej zależnej od masy ciała pacjenta (mg/kg).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie minimalnych stężeń całkowitej IgG w infuzjach co tydzień z infuzjami co drugi tydzień oraz ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zwiększonych objętości infuzji, zwiększonych szybkości infuzji w każdym miejscu infuzji i dawkowania co drugi tydzień.¹⁸

W badaniu uczestnicy otrzymali łącznie 1338 infuzji:¹⁹

• 386 w kohorcie 1
• 396 w kohorcie 2
• 556 w kohorcie 3

Wyniki dla kohorty 1 (zwiększenie objętości infuzji)

W kohorcie 1 (n=15 dorosłych) średnia maksymalna zrealizowana objętość na jedno miejsce wynosiła 69,4 ml/miejsce, przy maksymalnej objętości 108 ml/miejsce. Rozkład osiągniętych objętości prezentował się następująco:<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kohorcie 1 (n=15 dorosłych) średnia maksymalna zrealizowana objętość na jedno miejsce wynosiła 69,4 ml/miejsce, a maksymalna objętość 108 ml/miejsce. Jedna trzecia pacjentów (5/15; 33,3%) osiągnęła ≥90% dozwolonej maksymalnej objętości 100 ml/miejsce, kolejna jedna trzecia osiągnęła pomiędzy 50% a <90% dozwolonej maksymalnej objętości, a jedna trzecia osiągnęła 20

• 33,3% pacjentów (5/15) osiągnęło ≥90% dozwolonej maksymalnej objętości 100 ml/miejsce
• Jedna trzecia osiągnęła pomiędzy 50% a <90% dozwolonej maksymalnej objętości
• Jedna trzecia osiągnęła <50% dozwolonej maksymalnej objętości

Mediana maksymalnej zrealizowanej szybkości przepływu na pacjenta wynosiła 56,9 ml/godz., w zakresie od 34,0 ml/godz. do 94,7 ml/godz.²¹

Wyniki dla kohorty 2 (zwiększenie szybkości przepływu)

W kohorcie 2 (n=15; 13 dorosłych, 1 starsze dziecko, 1 nastolatek) średnia maksymalna zrealizowana szybkość przepływu na jedno miejsce wynosiła 42,1 ml/godz./miejsce, przy maksymalnej szybkości przepływu 67,5 ml/godz./miejsce. Rozkład osiągniętych szybkości prezentował się następująco:<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kohorcie 2 (n=15; 13 dorosłych, 1 starsze dziecko [≥6 i <12], 1 nastolatek [≥12 i <17]) średnia maksymalna zrealizowana szybkość przepływu na jedno miejsce wynosiła 42,1 ml/godz./miejsce, a maksymalna szybkość przepływu 67,5 ml/godz./miejsce. 73,3% osiągnęło maksymalną szybkość przepływu na jedno miejsce 22

• 73,3% pacjentów osiągnęło maksymalną szybkość przepływu na jedno miejsce <50% dozwolonej maksymalnej szybkości 100 ml/godz./miejsce
• 26,7% pacjentów osiągnęło pomiędzy 50% a 75% dozwolonej maksymalnej szybkości

Mediana maksymalnej zrealizowanej szybkości przepływu na pacjenta wynosiła 135,0 ml/godz., w zakresie od 51,4 ml/godz. do 192,0 ml/godz.²³

Wyniki dla kohorty 3 (dawkowanie co drugi tydzień)

W kohorcie 3 (n=34; 31 dorosłych, 1 młodsze dziecko, 1 starsze dziecko, 1 nastolatek) zaobserwowano obniżenie średnich minimalnych stężeń całkowitej IgG przy podawaniu co drugi tydzień (9,927 [2,0146] g/l) w porównaniu z podawaniem co tydzień (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; 1-stronna dolna granica ufności [LCL] =-0,799).<sup data-drug="Cutaquig" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kohorcie 3 (n=34; 31 dorosłych, 1 młodsze dziecko [≥2 i <6], 1 starsze dziecko [≥6 i <12], 1 nastolatek [≥12 i 24

Mediana maksymalnej zrealizowanej szybkości przepływu na pacjenta wynosiła 93,5 ml/godz., w zakresie od 24,3 ml/godz. do 145,9 ml/godz.²⁵

Dawki zastosowane w poszczególnych kohortach

Średnia przeciętna rzeczywista dawka produktu leczniczego Cutaquig podana na masę ciała wynosiła:²⁶

Podczas badania nie zgłoszono żadnych poważnych zakażeń bakteryjnych (SBI), a ogólny wskaźnik SBI wyniósł 0,00 na osobo-rok (górna granica 98% CI [metoda alternatywna] = 0,135 [0,614 w kohorcie 1, 0,602 w kohorcie 2 i 0,244 w kohorcie 3]).²⁷

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Wszystkie przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że nie występują różnice w zakresie właściwości farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami dorosłymi a pediatrycznymi. Preparat Cutaquig może być więc stosowany z podobną skutecznością w obu grupach wiekowych, co potwierdzają wyniki badań klinicznych.²⁸