Działania niepożądane
Clozapine Hasco 25 mg

Profil bezpieczeństwa klozapiny – wprowadzenie

Działania niepożądane klozapiny w większości przypadków wynikają z jej właściwości farmakologicznych. Istotnym wyjątkiem jest ryzyko agranulocytozy, które stanowi poważne zagrożenie i z tego powodu stosowanie leku jest ograniczone do ściśle określonych wskazań – schizofrenii opornej na leczenie oraz psychoz w przebiegu choroby Parkinsona przy nieskuteczności terapii standardowej.¹

Do najcięższych działań niepożądanych klozapiny należą: agranulocytoza, napad padaczkowy, działania niepożądane sercowo-naczyniowe oraz gorączka. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie oraz nadmierne wydzielanie śliny.²

Badania kliniczne wykazały, że od 7,1% do 15,6% pacjentów przerywa leczenie klozapiną z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Do najczęstszych przyczyn przerwania terapii należą: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych) oraz zaburzenia psychotyczne.³

Monitorowanie bezpieczeństwa i konieczność obserwacji pacjenta

Regularne monitorowanie wyników badań krwi stanowi kluczowy element opieki nad pacjentami przyjmującymi klozapinę. Należy jednak pamiętać, że obok kontroli parametrów hematologicznych istotna jest również uważna obserwacja kliniczna pacjenta oraz przeprowadzanie szczegółowego wywiadu. Pozwala to na wczesne wykrycie innych, rzadziej występujących, ale potencjalnie groźnych działań niepożądanych, co ma na celu uniknięcie poważnych powikłań, łącznie z przypadkami śmiertelnymi.⁴

Zaburzenia hematologiczne – agranulocytoza i jej monitorowanie

Stosowanie klozapiny wiąże się z ryzykiem granulocytopenii oraz agranulocytozy. Agranulocytoza zwykle ustępuje po odstawieniu leku, jednakże może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak posocznica, a w skrajnych przypadkach nawet do zgonu pacjenta. Ze względu na to zagrożenie konieczne jest regularne monitorowanie liczby leukocytów, co pozwala na wczesne wykrycie zmian hematologicznych i natychmiastowe przerwanie terapii w razie potrzeby.⁵

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy, według danych z UK Clozaril Patient Monitoring Service (rejestr obejmujący lata 1989-2001), wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w ciągu pierwszych 18 tygodni terapii.⁶

Szacowana częstotliwość występowania agranulocytozy

¹ Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali Clozapine Hasco przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy.⁷

Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne

W trakcie leczenia klozapiną obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub nasilenia już istniejącej cukrzycy. Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie ciężkiej hiperglikemii, która w niektórych przypadkach prowadziła do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej – nawet u pacjentów bez wcześniejszej hiperglikemii. Odstawienie klozapiny powodowało normalizację stężenia glukozy u większości chorych, natomiast ponowne włączenie leku mogło wywoływać nawrót zaburzeń metabolicznych.⁸

Hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy, jednak większość przypadków dotyczyła osób z istniejącymi czynnikami ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej.⁹

Inne zaburzenia metaboliczne związane z klozapiną obejmują: zwiększenie masy ciała, otyłość, hipercholesterolemię oraz hipertriglicerydemię.¹⁰

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często występujących działań niepożądanych klozapiny w zakresie układu nerwowego należą senność/sedacja oraz zawroty głowy.¹¹

Klozapina może wywoływać zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może powodować napady miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Ryzyko wystąpienia drgawek jest większe przy:

• szybkim zwiększaniu dawki leku
• współistniejącej padaczce

W przypadku wystąpienia napadów należy zmniejszyć dawkę klozapiny, a jeśli to konieczne – wprowadzić odpowiednie leczenie przeciwpadaczkowe. Nie zaleca się stosowania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy uwzględnić możliwość interakcji farmakokinetycznych.¹²

W rzadkich przypadkach klozapina może powodować majaczenie. Ponadto raportowano bardzo rzadkie przypadki późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, którzy wcześniej byli leczeni innymi lekami przeciwpsychotycznymi. U pacjentów, u których występowała późna dyskineza po stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, obserwowano poprawę po włączeniu klozapiny.¹³

U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN opisywano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego.¹⁴

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W trakcie leczenia, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość i nasilenie niedociśnienia zależą od tempa zwiększania dawki leku.¹⁵

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie po nagłym zwiększeniu dawki. Zapaść może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zatrzymanie pracy serca lub płuc.¹⁶

U części pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w zapisie EKG podobne do tych obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T. Zmiany te zwykle normalizują się po zakończeniu leczenia. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni wyjaśnione, jednak ponieważ podobne zaburzenia występują u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy uwzględnić taką możliwość w diagnostyce różnicowej.¹⁷

Klozapina może powodować poważne powikłania kardiologiczne, w tym pojedyncze przypadki:

• arytmii
• zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego
• zapalenia mięśnia sercowego (niekiedy prowadzącego do zgonu)

Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowała w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia natomiast rozwijała się zwykle w późniejszym okresie leczenia.¹⁸

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego obserwowano współwystępowanie eozynofilii (około 14% przypadków) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.¹⁹

Objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii to:

• Utrzymujący się w spoczynku częstoskurcz
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Dodatkowo mogą występować objawy grypopodobne

²⁰

U pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, przyjmujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, a także u pacjentów nieotrzymujących żadnych leków, odnotowano przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów również wśród pacjentów leczonych klozapiną.²¹

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących klozapinę występowały zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.²²

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko podczas leczenia klozapiną obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania, z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez niej.²³

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny. Często występują także nudności i wymioty.²⁴

Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit. Rzadko leczenie klozapiną może prowadzić do dysfagii (zaburzeń połykania). Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może wystąpić u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania leku.²⁵

Rzadko zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki związanego z leczeniem klozapiną.²⁶

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W trakcie stosowania klozapiny może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W rzadkich przypadkach obserwowano zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną. Bardzo rzadko odnotowano przypadki piorunującej martwicy wątroby. W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać leczenie klozapiną.²⁷

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek związanego z leczeniem klozapiną.²⁸

Często występującymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu moczowego są nietrzymanie moczu i zatrzymanie moczu.²⁹

Zaburzenia układu rozrodczego

Bardzo rzadko podczas terapii klozapiną zgłaszano występowanie priapizmu (przedłużającej się, bolesnej erekcji).³⁰

Reakcje związane z przerwaniem leczenia

Obserwowano ostre reakcje związane z nagłym odstawieniem klozapiny. Mogą one obejmować objawy zespołu cholinergicznego, takie jak nasilone pocenie, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.³¹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych klozapiny

³²

Zmiany w zapisie EKG i zaburzenia rytmu serca

Obserwowano bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsade de pointes), choć nie ustalono definitywnej zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.³³

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu kluczowe jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁴