Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna produktu leczniczego Carvedilol Orion, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym jest gwałtownie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie leku w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – po upływie około 1 godziny od podania. Całkowita biodostępność karwedylolu po podaniu doustnym wynosi około 25%, co wskazuje na znaczący efekt pierwszego przejścia, wynoszący 60-75%.²

Istnieje zależność liniowa pomiędzy zastosowaną dawką a stężeniem leku w osoczu. Po podaniu doustnym kapsułki o mocy 25 mg zdrowym osobom, karwedylol osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 mg/l po upływie około 1,5 godziny (tmax). Spożywanie pokarmów nie wpływa istotnie na biodostępność czy maksymalne stężenie produktu w surowicy, jednak obserwuje się wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia.³

Należy podkreślić, że karwedylol jest mieszaniną racemiczną, w której S-(-)-enancjomer jest przypuszczalnie szybciej metabolizowany niż R-(+)enancjomer. S-enancjomer wykazuje 15% bezwzględną dostępność biologiczną po podaniu doustnym, podczas gdy dla R-(+)-enancjomeru wartość ta wynosi 31%. W konsekwencji, maksymalne stężenie R-enancjomeru karwedylolu w osoczu jest w przybliżeniu 2 razy większe niż S-enancjomeru.⁴

Badania in vitro wskazują, że karwedylol jest substratem aktywnego transportera – glikoproteiny P. Rolę glikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdzono również w badaniu in vivo z udziałem osób zdrowych.⁵

Dystrybucja

Karwedylol jest związkiem o silnych właściwościach lipofilnych, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie. Około 98% do 99% karwedylolu wiąże się z białkami osocza, co jest wartością bardzo wysoką. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 2 l/kg i może się zwiększać u pacjentów z marskością wątroby.⁶

Metabolizm

Metabolizm karwedylolu zachodzi intensywnie w organizmie. W badaniach z udziałem ludzi i na zwierzętach stwierdzono, że karwedylol jest w dużym stopniu metabolizowany do różnych metabolitów, które są usuwane głównie z żółcią. U zwierząt obserwowano krążenie wewnątrzwątrobowe karwedylolu.⁷

Główne szlaki metaboliczne karwedylolu w wątrobie obejmują:⁸

• Glukuronidację
• Demetylację
• Hydroksylację pierścienia fenolowego

W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy czynne metabolity o działaniu blokującym receptory beta. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4′-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotnie silniejsze działanie blokujące receptory beta niż karwedylol. Jednak stężenia tego metabolitu u ludzi są około 10-krotnie mniejsze niż stężenia karwedylolu.⁹

W porównaniu z karwedylolem, wymienione trzy czynne metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Warto zwrócić uwagę, że dwa metabolity hydroksykarbazolowe karwedylolu są bardzo silnymi związkami przeciwutleniającymi, 30–80-krotnie silniejszymi niż karwedylol.¹⁰

Metabolizm karwedylolu jest złożony i angażuje różne izoenzymy cytochromu P450. Badania in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy, włącznie z:¹¹

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. Badania z udziałem osób zdrowych i pacjentów dowodzą, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.¹²

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych z udziałem ludzi wykazują, że CYP2D6 odgrywa istotną rolę w metabolizmie R- i S-enancjomeru karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia obu enancjomerów ulegają zwiększeniu.¹³

Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R-enancjomerów i S-enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, natomiast nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji karwedylolu wynosi około 6 godzin. Klirens osoczowy mieści się w przedziale 500–700 ml/min. Eliminacja zachodzi głównie z żółcią, a karwedylol wydalany jest przede wszystkim z kałem. Mniejsza część usuwana jest poprzez nerki w postaci metabolitów.¹⁵

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w około 60% wydalany z żółcią w kale w ciągu 11 dni. Po podaniu jednokrotnej dawki doustnej, jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem. Co istotne, mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁶

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej klirens osoczowy karwedylolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co w istocie odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem i umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwowano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 40%–55% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek wzrosło średnio o 10%–20%. Należy jednak zaznaczyć, że zróżnicowanie wyników było duże.<sup data-drug="Carvedilol Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z nadciśnieniem z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 18

Ponieważ karwedylol jest pierwotnie wydalany z kałem, nie jest spodziewana jego znacząca kumulacja u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie jest konieczne zmniejszanie dawki karwedylolu.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby, układowa dostępność karwedylolu wzrasta o 80% w związku z zmniejszonym efektem pierwszego przejścia. Dlatego karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby.²⁰

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wiek nie jest statystycznie istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem. Badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazało brak różnic w profilu działań niepożądanych występujących u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z osobami młodszymi. Podobnie, inne badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z chorobą wieńcową wykazało brak różnic w zgłaszanych działaniach niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami.²¹

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych u pacjentów poniżej 18 roku życia są ograniczone. Wykazano jednak, że klirens zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych.²²

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z cukrzycą typu 2 nie zaobserwowano wpływu karwedylolu na stężenie cukru we krwi (na czczo i po posiłku) i na wskaźnik glikozylowanej hemoglobiny A1. W tej grupie pacjentów nie była konieczna zmiana dawkowania leków przeciwcukrzycowych.²³

U pacjentów z cukrzycą typu 2, karwedylol nie miał statystycznie znaczącego wpływu na test tolerancji glukozy. Co ciekawe, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez cukrzycy, ale ze zwiększoną wrażliwością na insulinę (zespół X), karwedylol zwiększał wrażliwość na insulinę. Takie same wyniki były obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Niewydolność serca

W badaniu z udziałem 24 pacjentów z niewydolnością serca, klirens R- i S-karwedylolu był znacząco niższy niż pierwotnie badany u zdrowych ochotników. Te wyniki wskazują, że właściwości farmakokinetyczne R- i S-karwedylolu są znacząco zmienione u pacjentów z niewydolnością serca, co może mieć wpływ na dawkowanie i efekt terapeutyczny leku.²⁵