Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina, substancja czynna preparatu Cardilopin, należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jej właściwości farmakodynamiczne obejmują szereg mechanizmów działania, które przekładają się na efekty terapeutyczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca.¹

Mechanizm działania

Amlodypina działa jako antagonista napływu jonów wapnia należący do grupy dihydropirydyny. Jako powolny inhibitor kanału wapniowego (antagonista jonów wapniowych) hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń. Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego wynika bezpośrednio z działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.²

W przypadku łagodzenia objawów dławicy piersiowej, amlodypina działa poprzez dwa podstawowe mechanizmy, które przyczyniają się do zmniejszenia niedotlenienia mięśnia sercowego:

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego (obciążenia następczego). Przy niezmienionej częstości skurczów serca, działanie to skutkuje zmniejszeniem zużycia energii przez mięsień sercowy i ograniczeniem jego zapotrzebowania na tlen.³
• Rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia, co zwiększa zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen, szczególnie u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (angina Prinzmetala).⁴

Efekty farmakodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Charakterystyczną cechą amlodypiny jest powolny początek działania, dzięki czemu nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego po podaniu leku.⁵

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych działań metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów z towarzyszącymi schorzeniami takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁶

Efekty farmakodynamiczne w chorobie niedokrwiennej serca

W chorobie niedokrwiennej serca podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej przynosi wymierne korzyści kliniczne, takie jak:

• Wydłużenie czasu możliwego do wykonania wysiłku fizycznego
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• Zmniejszenie liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca była oceniana w badaniu CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). To niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, objęło 1997 pacjentów obserwowanych przez 2 lata. Pacjenci byli podzieleni na trzy grupy otrzymujące: amlodypinę w dawce 5-10 mg (663 osoby), enalapryl w dawce 10-20 mg (673 osoby) lub placebo (655 osób), poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.⁸

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.⁹

TIA – przemijający napad niedokrwienny, CI – przedział ufności¹⁰

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych. Ocena obejmowała zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.¹¹

W badaniu kontrolowanym placebo PRAISE, przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny, wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.¹²

W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo PRAISE-2, stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, nie miało wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Warto jednak zaznaczyć, że w tej samej grupie pacjentów przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹³

Badanie ALLHAT – leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca

Badanie ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym zachorowalności i śmiertelności. Miało na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypina 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynopryl 10-40 mg/d (inhibitor ACE) – jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.¹⁴

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:

• Uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• Palenie papierosów (21,9%)<sup data-drug="Cardilopin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C 15

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Wyniki badania wykazały, że nie było istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlortalidonem (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).¹⁶

W zakresie wtórnego punktu końcowego wykazano, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano natomiast różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Cardilopin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p17

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym, przeprowadzono porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Oba schematy dawkowania amlodypiny wykazały większą skuteczność w obniżaniu ciśnienia skurczowego niż placebo, przy czym różnica pomiędzy dwoma badanymi dawkami amlodypiny nie osiągnęła istotności statystycznej.¹⁸

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na redukcję chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.¹⁹