Działania niepożądane karboplatyny – charakterystyka kliniczna

Karboplatyna (Carboplatin Accord 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych wynikających z jego mechanizmu działania i profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania karboplatyny, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz stopnia nasilenia ¹.

Mielosupresja jako główne działanie ograniczające dawkę

Zahamowanie czynności szpiku kostnego stanowi najistotniejszą toksyczność ograniczającą dawkę karboplatyny. U pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi parametrów morfologii krwi obserwuje się: małopłytkowość z liczbą płytek krwi poniżej 50 tys./mm³ (u 25% pacjentów), neutropenię z liczbą granulocytów poniżej 1000/mm³ (u 18% pacjentów) oraz leukopenię z liczbą białych krwinek poniżej 2000/mm³ (u 14% pacjentów). Najniższe wartości morfologii krwi występują zazwyczaj około 21. dnia leczenia ².

Szczególne ryzyko nasilonego toksycznego działania na szpik kostny występuje u:
– pacjentów wcześniej leczonych, zwłaszcza cisplatyną
– pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
– pacjentów w złym stanie ogólnym
– pacjentów powyżej 65. roku życia ³.

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl występuje u 15% pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem hemoglobiny. Częstość występowania niedokrwistości zwiększa się wraz ze wzrostem ekspozycji na karboplatynę. Stężenie hemoglobiny poniżej 9,5 mg/100ml obserwowano u 48% pacjentów z prawidłowymi wartościami tego parametru przed rozpoczęciem leczenia ⁴.

Konsekwencje mielosupresji mogą być poważne, prowadząc do powikłań infekcyjnych (u 4% pacjentów) i krwotocznych (u 5% pacjentów). Powikłania te mogą prowadzić do zgonu, choć zdarza się to rzadko (mniej niż 1% przypadków) ⁵.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty są częstymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania karboplatyny. Wymioty występują u 65% pacjentów, w tym ciężkie u jednej trzeciej chorych. U dodatkowych 15% pacjentów występują nudności. Zazwyczaj pojawiają się z opóźnieniem od 6 do 12 godzin po podaniu karboplatyny i mijają w ciągu 24 godzin. Można je kontrolować lub im zapobiegać przez podanie leków przeciwwymiotnych ⁶.

Do innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należą:
– bóle brzucha (u 8% pacjentów)
– biegunka i zaparcia (u 6% pacjentów)
– skurcze jelit
– zapalenie jamy ustnej
– zapalenie trzustki (rzadko) ⁷.

Neurotoksyczność

Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych) wystąpiła u 4% pacjentów otrzymujących karboplatynę. Ryzyko jest wyższe u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną, jak również u chorych otrzymujących długotrwałe leczenie karboplatyną ⁸.

Klinicznie istotne zaburzenia czuciowe, takie jak zaburzenia widzenia i zmiana smaku, występują u 1% pacjentów. Ogólna częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych wydaje się być wyższa u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym, co może być związane z dłuższą ekspozycją skumulowaną ⁹.

Do rzadszych zaburzeń neurologicznych należą:
– udar mózgu (rzadko, ze skutkiem śmiertelnym u <1% pacjentów)
– zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)
– encefalopatia <sup data-drug="Carboplatin Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Nieznana Udar mózgu*, Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), encefalopatia […] *Prowadzące do zgonu u <1% pacjentów, prowadzące do zgonu zdarzenia sercowo-naczyniowe u 10.

Ototoksyczność

Zaburzenia słuchu występujące podczas leczenia karboplatyną obejmują:
– subkliniczne zmniejszenie ostrości słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000-8000 Hz) określone przy pomocy audiogramu (u 15% pacjentów)
– szumy uszne (często)
– klinicznie znaczącą utratę słuchu (rzadko) ¹¹.

Utrata słuchu w wyniku wcześniejszego leczenia cisplatyną może powodować utrzymujące się lub narastające objawy podczas terapii karboplatyną ¹².

Nefrotoksyczność

Podczas podawania karboplatyny w zwykłych dawkach, zaburzenia czynności nerek występują niezbyt często, pomimo podawania leku bez nawadniania dużą ilością płynów i (lub) wymuszonej diurezy. Najbardziej czułym wskaźnikiem czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę jest klirens kreatyniny ¹³.

Obserwowane nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych związane z czynnością nerek:
– wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi (u 6% pacjentów)
– wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (u 14% pacjentów)
– wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi (u 5% pacjentów) ¹⁴.

U około 27% pacjentów, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił 60 ml/min, dochodzi do spadku klirensu kreatyniny w trakcie leczenia karboplatyną. Zaburzenie czynności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których wcześniej występowała nefrotoksyczność w wyniku leczenia cisplatyną ¹⁵.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi zgłaszano następujące zaburzenia czynności wątroby:
– podwyższone stężenie całkowitej bilirubiny (u 5% pacjentów)
– podwyższone stężenie AspAT (u 15% pacjentów)
– podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej (u 24% pacjentów) ¹⁶.

Zmiany te są zazwyczaj łagodne i ustępują samoistnie u około połowy pacjentów. W rzadkich przypadkach, po podaniu karboplatyny w dużych dawkach, może wystąpić ostra, piorunująca martwica hepatocytów ¹⁷.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje typu anafilaktycznego, czasami śmiertelne, mogą wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu. Objawy obejmują: obrzęk twarzy, duszność, tachykardię, niskie ciśnienie krwi, pokrzywkę, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli ¹⁸.

Obserwowano również występowanie rumieniowej wysypki, gorączki i świądu. Były to reakcje podobne do tych obserwowanych po leczeniu cisplatyną, ale w kilku przypadkach nie stwierdzono reaktywności krzyżowej ¹⁹.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas stosowania karboplatyny mogą wystąpić:
– zaburzenia oddechowe
– śródmiąższowa choroba płuc
– skurcz oskrzeli
– bardzo rzadko: zwłóknienie płuc (objawiające się występowaniem ucisku w klatce piersiowej i duszności) ²⁰.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zgłaszano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak:
– niewydolność serca
– zator
– udar mózgu
– nadciśnienie
– niedociśnienie
– choroba zarostowa żył ²¹.

Niektóre z tych zdarzeń mogą prowadzić do zgonu (u <1% pacjentów) <sup data-drug="Carboplatin Accord" data-section="Działania niepożądane" title="*Prowadzące do zgonu u <1% pacjentów, prowadzące do zgonu zdarzenia sercowo-naczyniowe u 22.

Reakcje w miejscu podania

W miejscu wstrzyknięcia karboplatyny mogą wystąpić:
– pieczenie
– ból
– zaczerwienienie
– obrzęk
– pokrzywka
– martwica wskutek wynaczynienia ²³.

Zaburzenia elektrolitowe

Zmniejszenie w surowicy stężenia elektrolitów występuje u znacznego odsetka pacjentów:
– sodu (u 29% pacjentów)
– potasu (u 20% pacjentów)
– wapnia (u 22% pacjentów)
– magnezu (u 29% pacjentów) ²⁴.

Straty elektrolitów są zazwyczaj niewielkie i przeważnie nie dają żadnych objawów klinicznych. Jednak w niektórych przypadkach mogą wystąpić objawy odwodnienia, jadłowstrętu, zespołu rozpadu guza i hiponatremii ²⁵.

Inne działania niepożądane

Do innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karboplatyny należą:
– łysienie (często)
– choroby skóry, takie jak pokrzywka, wysypka, rumień, świąd
– zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
– zaburzenia układu moczowo-płciowego
– astenia
– zapalenie błony śluzowej
– gorączka, dreszcze
– złe samopoczucie ²⁶.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnych nowotworów złośliwych po stosowaniu karboplatyny w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi ²⁷.

Tabela działań niepożądanych karboplatyny

Szczególne grupy ryzyka dla działań niepożądanych karboplatyny

Na podstawie analizy działań niepożądanych można zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych jest zwiększone:

Pacjenci wysokiego ryzyka

• Pacjenci w wieku powyżej 65 lat – zwiększone ryzyko neurotoksyczności i mielosupresji ²⁸
• Pacjenci wcześniej leczeni cisplatyną – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności i mielosupresji ²⁹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – zwiększone ryzyko mielosupresji ³⁰
• Pacjenci w złym stanie ogólnym – zwiększone ryzyko leukopenii, małopłytkowości i innych powikłań ³¹
• Pacjenci otrzymujący leczenie skojarzone z innymi lekami mielosupresyjnymi – zwiększone ryzyko mielosupresji ³²

Monitorowanie działań niepożądanych

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania karboplatyny. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ³³.