Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karboplatyny

Karboplatyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Konieczne jest zapewnienie łatwego dostępu do wyposażenia diagnostycznego i terapeutycznego, które umożliwi skuteczne leczenie ewentualnych powikłań terapii.¹

Monitorowanie parametrów pacjenta podczas terapii

Konieczne jest uważne kontrolowanie morfologii krwi obwodowej oraz parametrów czynności nerek i wątroby. Oznaczenia morfologii krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach tygodniowych. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego zahamowania czynności szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek bądź wątroby, należy przerwać stosowanie leku.²

Leczenie karboplatyną nie powinno być powtarzane częściej niż co 4 tygodnie, aby zapewnić pełne wystąpienie nadiru parametrów hematologicznych oraz zadowalającą regenerację układu krwiotwórczego.³

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których występowanie, nasilenie i przewlekłość toksyczności mogą być większe. Dotyczy to szczególnie:⁴

• Pacjentów, którzy przeszli wcześniej intensywne leczenie przeciwnowotworowe
• Pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną
• Pacjentów o niskiej sprawności
• Pacjentów w podeszłym wieku

U tych grup chorych parametry czynności nerek należy oceniać systematycznie: przed, w trakcie i po zakończeniu terapii karboplatyną.⁵

Toksyczność hematologiczna

Leukopenia, neutropenia oraz trombocytopenia są działaniami niepożądanymi zależnymi od dawki i stanowią główne czynniki ograniczające dawkę karboplatyny. Konieczne jest częste kontrolowanie morfologii krwi obwodowej podczas terapii w celu monitorowania toksyczności, określenia nadiru i normalizacji parametrów hematologicznych, co umożliwi odpowiednie dostosowanie kolejnych dawek leku.⁶

Nadir parametrów hematologicznych

Mediana dni wystąpienia najniższych wartości parametrów hematologicznych wynosi:⁷

• 21 dni – u pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii
• 15 dni – u pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi

Ponowne podanie karboplatyny nie powinno nastąpić przed normalizacją liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi. W przypadku gdy liczba białych krwinek spadnie poniżej 2000/mm³ lub liczba płytek krwi spadnie poniżej 100 000/mm³, należy rozważyć odroczenie leczenia karboplatyną do czasu poprawy parametrów hematologicznych, co zwykle następuje po 5-6 tygodniach. W takich sytuacjach może być konieczne zastosowanie transfuzji, a w przypadku kontynuacji leczenia zalecane jest zmniejszenie dawki.⁸

Ryzyko powikłań infekcyjnych

Pacjenci z ciężką i uporczywą mielosupresją są narażeni na wysokie ryzyko powikłań infekcyjnych, mogących prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia takich powikłań, należy przerwać stosowanie karboplatyny i rozważyć modyfikację dawki lub całkowite przerwanie leczenia.⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Mielosupresja wywołana przez karboplatynę wykazuje ścisły związek z klirensem nerkowym leku. U pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek lub otrzymujących jednocześnie inne leki o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym, mielosupresja (szczególnie trombocytopenia) może być ciężka i długotrwała. W takich przypadkach początkowe dawki karboplatyny należy odpowiednio zredukować, a wyniki leczenia starannie monitorować poprzez częste oznaczenia morfologii krwi między kolejnymi cyklami terapii.¹⁰

Terapia skojarzona z innymi lekami mielosupresyjnymi

Przy równocześnie stosowanej chemioterapii może wystąpić addytywne działanie mielosupresyjne. Leczenie skojarzone z innymi lekami mielosupresyjnymi może wymagać modyfikacji dawek lub schematów podawania w celu minimalizacji toksycznego działania addytywnego.¹¹

Niedokrwistość

Niedokrwistość występuje często i ma charakter skumulowany, jednak rzadko wymaga przetoczenia preparatów krwiopochodnych.¹² U pacjentów leczonych karboplatyną obserwowano również niedokrwistość hemolityczną z obecnością polekowych przeciwciał, która może prowadzić do zgonu.¹³

Ryzyko wtórnych nowotworów hematologicznych

Po kilku latach od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych obserwowano przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).¹⁴

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym karboplatyny. Leczenie należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak:¹⁵

• Gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny współistniejący z małopłytkowością
• Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Wzrost stężenia kreatyniny
• Podwyższenie poziomu azotu mocznikowego we krwi
• Wzrost aktywności LDH

Należy pamiętać, że niewydolność nerek związana z HUS może nie być odwracalna po zaprzestaniu leczenia i może wymagać wykonania dializy.¹⁶

Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych leków pochodnych platyny, mogą wystąpić reakcje alergiczne, najczęściej podczas podawania wlewu. Reakcje te wymagają natychmiastowego przerwania wlewu i wdrożenia odpowiedniego leczenia objawowego, które może obejmować:¹⁷

• Leki przeciwhistaminowe
• Adrenalinę
• Glikokortykosteroidy

Pacjentów należy dokładnie obserwować podczas podawania leku. Dla wszystkich związków platyny zgłaszano reakcje krzyżowe, które mogą mieć przebieg śmiertelny.¹⁸

Odnotowano również przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej), który może spowodować zawał mięśnia sercowego.¹⁹

Nefrotoksyczność

Częstość i nasilenie nefrotoksyczności może wzrosnąć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną. Chociaż nie jest jednoznacznie ustalone, czy odpowiedni schemat nawadniania mógłby przeciwdziałać temu efektowi, konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku nasilonych zmian w wynikach badań czynnościowych nerek.²⁰

Zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek występuje szczególnie u pacjentów, u których uprzednio występowała nefrotoksyczność wskutek leczenia cisplatyną.²¹

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Zgłaszano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), niektóre z nich zakończone zgonem. Zaleca się systematyczne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które nie są bezpośrednio związane z przerzutami do wątroby.²²

Zespół lizy (rozpadu) guza (TLS)

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu lizy (rozpadu) guza (TLS) u pacjentów leczonych karboplatyną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka TLS, tacy jak:²³

• Pacjenci ze zwiększonym wskaźnikiem proliferacji
• Pacjenci z dużymi rozmiarami guza
• Pacjenci z wysoką wrażliwością na działanie środków cytotoksycznych

Wymagają dokładnej obserwacji i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.

Toksyczność neurologiczna

Obwodowa toksyczność neurologiczna jest dość częstym działaniem niepożądanym karboplatyny. Ma zwykle łagodny przebieg i ogranicza się do parestezji oraz zmniejszenia głębokich odruchów ścięgnistych. Częstość występowania tych objawów wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i/lub u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną. Zaleca się regularne monitorowanie i badanie układu nerwowego.²⁴

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia, w tym utrata wzroku, były zgłaszane po zastosowaniu karboplatyny w dawkach większych niż zalecane, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Odzyskanie wzroku, całkowite lub znaczne, następuje zwykle w ciągu kilku tygodni od zakończenia terapii wysokimi dawkami.²⁵

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z chemioterapią zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). RPLS jest rzadkim, odwracalnym po zaprzestaniu leczenia, szybko rozwijającym się zaburzeniem neurologicznym, które może obejmować:²⁶

• Napady drgawek
• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Splątanie
• Ślepotę i inne zaburzenia widzenia
• Inne zaburzenia neurologiczne

Rozpoznanie RPLS opiera się na potwierdzeniu za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej z wykorzystaniem obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).²⁷

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Badania z zastosowaniem terapii skojarzonej karboplatyny z cyklofosfamidem wykazały, że pacjenci w podeszłym wieku leczeni karboplatyną są bardziej podatni na rozwój ciężkiej małopłytkowości niż młodsi pacjenci. Ze względu na częste osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy uwzględnić ten fakt podczas ustalania dawkowania karboplatyny.²⁸

Inne istotne ostrzeżenia

Zaburzenia słuchu

Podczas leczenia karboplatyną zgłaszano występowanie zaburzeń słuchu. Ototoksyczność może być bardziej nasilona u dzieci i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów wcześniej leczonych cisplatyną. U dzieci i młodzieży opisywano przypadki utraty słuchu z opóźnionym początkiem wystąpienia, dlatego zaleca się długotrwałą kontrolę audiometryczną w tej populacji pacjentów.²⁹

Szczepienia

Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów z odpornością obniżoną wskutek chemioterapii (w tym karboplatyną) może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących karboplatynę. Dozwolone jest stosowanie szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być zmniejszona.³⁰

Sprzęt do sporządzania i podawania

Podczas sporządzania i podawania karboplatyny nie wolno stosować sprzętu zawierającego elementy aluminiowe, które mogą wchodzić w interakcje z lekiem.³¹