Właściwości farmakodynamiczne leku Berinert

Berinert jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako inny czynnik hematologiczny, stosowany w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, zawierający C1-inhibitor pochodzący z osocza ludzkiego. Kod ATC preparatu to B06AC01.¹

Charakterystyka biochemiczna inhibitora C1-esterazy

Inhibitor C1-esterazy to osoczowa glikoproteina o masie cząsteczkowej 105 kDa, zawierająca 40% węglowodanów. Fizjologiczne stężenie tego białka w ludzkim osoczu wynosi około 240 mg/l. Poza osoczem, obecność inhibitora C1-esterazy stwierdzono również w łożysku, komórkach wątroby, monocytach oraz płytkach krwi. Należy on do rodziny osoczowych inhibitorów proteaz serynowych (serpin) i wykazuje mechanizm działania podobny do innych białek z tej grupy, takich jak antytrombina III, alfa-2-antyplazmina czy alfa-1-antytrypsyna.²

Mechanizm działania

W warunkach fizjologicznych, inhibitor C1-esterazy pełni kluczową rolę w blokowaniu klasycznej drogi układu dopełniacza poprzez inaktywację aktywnych enzymatycznie komponentów C1s i C1r. Enzym aktywny tworzy kompleks z inhibitorem w stechiometrycznym stosunku 1:1. Ponadto, inhibitor C1-esterazy stanowi najważniejszy inhibitor aktywatorów układu krzepnięcia poprzez hamowanie czynnika XIIa i jego fragmentów. Należy podkreślić, że oprócz alfa-2-makroglobuliny, jest on głównym inhibitorem osoczowej kalikreiny.³

Efekt terapeutyczny produktu Berinert w przypadku wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (HAE) polega na substytucji brakującej aktywności inhibitora C1-esterazy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badanie 3001 – podstawowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Berinert w rutynowej profilaktyce w celu zapobiegania napadom HAE zostało potwierdzone w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym (Badanie 3001). W badaniu uczestniczyło 90 pacjentów dorosłych i młodzieży z objawowymi HAE typu I lub II. Mediana wieku badanych wynosiła 40 lat (zakres 12-72 lat), w tym 60 kobiet i 30 mężczyzn. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 60 IU/kg lub 40 IU/kg produktu Berinert w jednym 16-tygodniowym okresie leczenia i placebo w drugim 16-tygodniowym okresie leczenia. Lek podawany był podskórnie 2 razy w tygodniu. Ocena skuteczności obejmowała ostatnie 14 tygodni każdego okresu leczenia.⁵

Podanie podskórne Berinertu dwa razy w tygodniu w dawce 60 IU/kg lub 40 IU/kg powodowało istotną redukcję znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE (wskaźnik napadów) w porównaniu z placebo. Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg wynosiła 0,52 ataku na miesiąc w porównaniu do 4,03 ataków na miesiąc w grupie placebo (p <0,001). W przypadku dawki 40 IU/kg, liczba ataków wyniosła 1,19 na miesiąc w porównaniu z 3,61 ataków na miesiąc w grupie placebo (p <0,001).<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podanie podskórne dwa razy w tygodniu dawki 60 IU/kg lub 40 IU/kg produktu leczniczego Berinert powodowały istotną różnicę w znormalizowanej w czasie liczbie napadów HAE (wskaźnik napadów) w porównaniu z placebo (Tabela 1). […] Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 60 IU/kg, wynosiła 0,52 ataków na miesiąc w porównaniu do 4,03 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p <0,001). Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 40 IU/kg, wyniosła 1,19 ataków na miesiąc w porównaniu z 3,61 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p 6

CI = przedział ufności; HAE = wrodzony obrzęk naczynioruchowy; N = liczba zrandomizowanych pacjentów; n = liczba pacjentów z danymi; LS = najmniejsze kwadraty. * Z modelu mieszanego.⁷

Mediana procentowego zmniejszenia znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE w porównaniu z placebo wyniosła 95% (centyl 25, 75: 79, 100) dla dawki 60 IU/kg i 89% (centyl 25, 75: 70, 100) dla dawki 40 IU/kg produktu Berinert wśród badanych, dla których dostępne były dane z obu okresów leczenia.⁸

Odsetek pacjentów z odpowiedzią (95% CI) z ≥50% zmniejszeniem znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE dla produktu Berinert w porównaniu z placebo wyniósł 83% (73%, 90%). Wśród pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg, odpowiedź na leczenie uzyskano u 90% osób, natomiast w grupie otrzymującej 40 IU/kg odpowiedź zanotowano u 76% pacjentów.⁹

Wśród pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg, 71% miało ≥ 1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i <1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie otrzymującej Berinert. W przypadku dawki 40 IU/kg, odsetek ten wyniósł 53%. Całkowity brak ataków odnotowano u 40% pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 38% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg, a mediana częstości napadów HAE na miesiąc wynosiła 0,3 dla obu dawek.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 53% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg miało ≥ 1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i 10

Berinert spowodował również istotną redukcję w znormalizowanej w czasie liczbie stosowania leku doraźnie (wskaźnik użycia leku doraźnego) w porównaniu z placebo. Dawka 60 IU/kg skutkowała średnią częstością zastosowania doraźnego leku wynoszącą 0,3 zastosowania na miesiąc w porównaniu z 3,9 zastosowaniami na miesiąc w przypadku placebo. Dawka 40 IU/kg spowodowała, że średni wskaźnik użycia leku doraźnego wyniósł 1,1 zastosowania na miesiąc, w porównaniu z 5,6 zastosowania na miesiąc w przypadku placebo.¹¹

Badanie 3002 – długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność produktu Berinert w rutynowej profilaktyce HAE oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu z równoległymi grupami (Badanie 3002). W badaniu wzięło udział 126 dorosłych i dzieci z objawowym HAE typu I lub II, w tym 64 pacjentów z powtórnego naboru z Badania 3001 (grupa roll-over) i 62 pacjentów nowo włączonych (grupa non-rollover). Mediana wieku badanych wynosiła 41,0 lat (zakres 8-72 lata). Do badania kwalifikowano pacjentów z miesięcznym współczynnikiem ataków 4,3 na 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Średni czas trwania leczenia wyniósł 1,5 roku, przy czym 44 pacjentów (34,9%) miało ponad 2 lata ekspozycji na lek.¹²

Średnia aktywność funkcjonalna C1-INH w stanie stacjonarnym wzrosła do 52,0% przy dawce 40 IU/kg i 66,6% przy dawce 60 IU/kg. Częstość występowania działań niepożądanych była niska i porównywalna w obu grupach dawkowania (odpowiednio 11,3 i 8,5 działań na pacjenta/rok w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 60 IU/kg).¹³

Odsetek pacjentów z odpowiedzią (95% CI) z ≥ 50% zmniejszeniem znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE przy zastosowaniu Berinertu w stosunku do znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE z okresu kwalifikacji do Badania 3002 wyniósł 93,5% (84,6%; 97,5%) w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 91,7% (81,9%; 96,4%) w grupie leczonej dawką 60 IU/kg.¹⁴

Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE <1 napad HAE w okresie 4 tygodni wynosił 79,4% dla dawki 40 IU/kg i 85,7% dla dawki 60 IU/kg. Całkowity brak ataków odnotowano u 34,9% pacjentów przyjmujących dawkę 40 IU/kg i 44,4% pacjentów przyjmujących dawkę 60 IU/kg (przez cały czas trwania badania, przy maksymalnym czasie ekspozycji > 2,5 roku). Co szczególnie istotne, spośród 23 pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg przez ponad 2 lata, aż 19 (83%) nie doświadczyło żadnych ataków w okresie od 25 do 30 miesięcy leczenia.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE 2,5 roku). Spośród 23 pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg przez ponad 2 lata, 19 (83%) było bez ataków w okresie od 25 do 30 miesięcy leczenia.”>15

Średnia znormalizowana w czasie liczba zastosowań doraźnych leku wynosiła 0,26 (0,572) zastosowań na miesiąc dla dawki 40 IU/kg i 0,31 (0,804) zastosowań na miesiąc dla dawki 60 IU/kg.¹⁶

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Berinert oceniano również w podgrupie 11 pacjentów pediatrycznych w wieku od 8 do <17 lat, uczestniczących w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym dotyczącym rutynowej profilaktyki (Badanie 3001) oraz w randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu (Badanie 3002). Wyniki analizy podgrup według wieku były zgodne z ogólnymi wynikami badania, co potwierdza skuteczność leku również w populacji pediatrycznej.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do 17