Właściwości farmakodynamiczne

Azytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, w klasie makrolidów, oznaczonej kodem ATC: J01FA10. Jest antybiotykiem makrolidowym z podgrupy azalidów, który powstał poprzez modyfikację struktury erytromycyny A polegającą na dodaniu atomu azotu do pierścienia laktonowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania azytromycyny opiera się na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego. Antybiotyk ten wiąże się specyficznie z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, co prowadzi do zahamowania procesu przemieszczania się peptydów i w konsekwencji uniemożliwia prawidłową syntezę białek niezbędnych do przeżycia i namnażania się bakterii.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku azytromycyny wykazano, że głównym parametrem farmakodynamicznym najlepiej korelującym z efektywnością terapeutyczną jest stosunek pola pod krzywą stężenia leku w czasie do minimalnego stężenia hamującego wzrost bakterii (AUC/MIC). Parametr ten jest uznawany za kluczowy wskaźnik skuteczności leczenia przy stosowaniu tego antybiotyku.³

Mechanizm powstawania oporności

Oporność bakterii na azytromycynę może rozwijać się na drodze kilku mechanizmów. W przypadku bakterii Gram-dodatnich, oporność na makrolidy najczęściej związana jest ze zmianą miejsca wiązania antybiotyku. Szczególnie istotna jest oporność typu MLS (makrolidy-linkozamidy-streptograminy B), która może występować jako konstytutywna u gronkowców lub być indukowana przez niektóre makrolidy u gronkowców i paciorkowców.⁴

Ten typ oporności jest wywoływany przez nabyte geny rodziny erm, które kodują metylazę modyfikującą miejsca wiązania w 23S rybosomalnym RNA. Proces metylacji utrudnia wiązanie antybiotyku z rybosomem, co skutkuje opornością krzyżową na wszystkie makrolidy (w przypadku oporności konstytutywnej), linkozamidy i streptograminy typu B, ale nie wpływa na wrażliwość na streptograminy typu A.⁵

Do rzadziej występujących mechanizmów oporności należą:

• Enzymatyczna degradacja antybiotyku przez enzymy dezaktywujące, takie jak esterazy
• Aktywne usuwanie antybiotyku z wnętrza komórki bakteryjnej poprzez pompy efflux

⁶

Bakterie Gram-ujemne mogą wykazywać oporność naturalną na makrolidy ze względu na budowę ich błony komórkowej, która stanowi barierę ograniczającą przenikanie tych antybiotyków. Jednak makrolidy o lepszych właściwościach penetrujących, jak azytromycyna, mogą działać na niektóre szczepy bakterii Gram-ujemnych. Ponadto, bakterie te mogą również wytwarzać metylazę rybosomalną lub enzymy inaktywujące makrolidy jako dodatkowe mechanizmy oporności.⁷

Wartości graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił wartości graniczne stężeń azytromycyny, które definiują przedziały wrażliwości typowych patogenów bakteryjnych. Poniższa tabela przedstawia te wartości.⁸

^{2 Streptococcus spp. (grupy A, B, C, G) ≤0,25 >0,5 Streptococcus pneumoniae ≤0,25 >0,5 Haemophilus influenzae ≤0,12 >4 Moraxella catarrhalis ≤0,25 >0,5 Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 >0,5″>9}

Wrażliwość drobnoustrojów

Rozpowszechnienie występowania oporności nabytej poszczególnych gatunków bakterii może różnić się w zależności od regionu geograficznego i zmieniać w czasie. Z tego powodu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy poziom oporności na azytromycynę w danym regionie jest wysoki, wskazane jest konsultowanie się z ekspertami w zakresie wyboru odpowiedniej terapii, zwłaszcza gdy skuteczność antybiotyku w leczeniu określonych zakażeń może budzić wątpliwości.¹⁰

Spektrum działania przeciwbakteryjnego azytromycyny można przedstawić w następujący sposób:¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Gatunki zwykle wrażliwe:

• Gram-dodatnie bakterie tlenowe:
  • Mycobacterium avium° – atypowy prątek występujący w zakażeniach oportunistycznych
  • Streptococcus pyogenes – paciorkowiec beta-hemolizujący grupy A, powodujący m.in. anginę paciorkowcową
• Gram-ujemne bakterie tlenowe:
  • Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna odpowiedzialna za zakażenia dróg oddechowych
  • Moraxella catarrhalis° – powszechny patogen dróg oddechowych
  • Neisseria gonorrhoeae – dwoinka rzeżączki wywołująca zakażenia układu moczowo-płciowego
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydophila pneumoniae° – patogen wewnątrzkomórkowy powodujący atypowe zapalenie płuc
  • Chlamydia trachomatis° – patogen odpowiedzialny za zakażenia układu moczowo-płciowego
  • Legionella spp.° – bakterie wywołujące legionelozę i chorobę legionistów
  • Mycoplasma pneumoniae° – patogen powodujący atypowe zapalenie płuc

¹²

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej:

• Gram-dodatnie bakterie tlenowe:
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty, MSSA
  • Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) – szczepy MRSA
  • Streptococcus pneumoniae – pneumokok powodujący zapalenie płuc i inne zakażenia
  • Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B powodujący zakażenia okołoporodowe

¹³

Drobnoustroje o oporności naturalnej:

• Bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli – pałeczka okrężnicy powodująca zakażenia układu moczowego i inne
  • Klebsiella spp. – pałeczki wywołujące zakażenia szpitalne
  • Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, często wykazująca wielolekooporność

¹⁴

Należy zaznaczyć, że symbole umieszczone przy nazwach niektórych drobnoustrojów wskazują na specyficzne uwarunkowania ich wrażliwości:

• ° – w czasie przygotowywania publikacji brakowało aktualnych danych, ale w literaturze fachowej, publikacjach standardowych i wytycznych terapeutycznych zakłada się występowanie wrażliwości tych patogenów na azytromycynę
• 1 – w niektórych badaniach współczynnik wrażliwości wynosi ≥10%
• $ – gatunki wykazujące pośrednią naturalną wrażliwość w przypadku braku mechanizmów oporności nabytej
• + – oporność większa niż 50% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej

¹⁵