Właściwości farmakokinetyczne
Axtil 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Axtil

Lek Axtil, zawierający jako substancję czynną ramipryl, charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką, która ma istotne implikacje kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego w postaci tabletek (dostępnych w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg).¹

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu zaledwie jednej godziny od momentu przyjęcia leku. Na podstawie badań odzysku z moczu określono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotną cechą farmakokinetyczną ramiprylu jest fakt, że spożycie posiłku nie wpływa znacząco na proces wchłaniania substancji czynnej.²

Dostępność biologiczna ramiprylatu, który jest aktywnym metabolitem ramiprylu, po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. W przypadku regularnego stosowania (raz na dobę) w standardowych dawkach terapeutycznych, stężenie ramiprylatu w osoczu osiąga stan stacjonarny zwykle około czwartego dnia leczenia.³

Dystrybucja

Dystrybucja ramiprylu w organizmie charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami surowicy krwi. Około 73% ramiprylu wiąże się z białkami surowicy. W przypadku ramiprylatu (aktywnego metabolitu) wiązanie z białkami jest nieco niższe i wynosi około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega rozległemu procesowi metabolizmu w organizmie. Jest niemal całkowicie przekształcany do kilku metabolitów, wśród których najważniejsze to:

• Ramiprylat – główny aktywny metabolit, odpowiedzialny za działanie farmakologiczne
• Ester diketopiperazyny
• Kwas diketopiperazynowy
• Glukuronidy ramiprylu
• Glukuronidy ramiprylatu

Ten rozległy metabolizm ma kluczowe znaczenie dla aktywności farmakologicznej leku, gdyż to właśnie ramiprylat jest związkiem o najwyższej aktywności inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE).⁵

Eliminacja

Proces eliminacji metabolitów ramiprylu przebiega głównie przez nerki. Kinetyka eliminacji ramiprylatu z osocza jest złożona i przebiega wieloetapowo. Jej charakterystyczną cechą jest silne, ulegające nasyceniu wiązanie z ACE oraz powolna dysocjacja od enzymu, co przyczynia się do znacznego wydłużenia fazy końcowej eliminacji przy bardzo niskim stężeniu ramiprylatu w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wykazuje zależność od dawki. Dla dawek 5-10 mg wynosi on 13-17 godzin, natomiast jest dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Ta zależność prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Dodatkowo u tych pacjentów stężenie ramiprylatu obniża się wolniej w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby obserwuje się spowolnienie metabolizmu ramiprylu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji u tych pacjentów dochodzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Warto jednak podkreślić, że maksymalne stężenie ramiprylatu (aktywnego metabolitu) pozostaje niezmienione w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby.⁹

Laktacja

W badaniach dotyczących stosowania ramiprylu podczas laktacji wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu, ani sam lek, ani jego metabolity nie zostały wykryte w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ dawek wielokrotnych na przenikanie leku do mleka kobiecego nie został do końca określony.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano również u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. U pacjentów pediatrycznych, podobnie jak u dorosłych, maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu osiągane było stosunkowo szybko – w ciągu 2-3 godzin.¹¹

W populacji pediatrycznej zaobserwowano wyraźne korelacje parametrów farmakokinetycznych z cechami fizycznymi. Klirens ramiprylatu wykazywał wysoką korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Wraz ze wzrostem wieku dzieci w każdej grupie dawkowania, zwiększały się zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji.¹²

Badania wykazały, że dawka 0,05 mg/kg u dzieci pozwalała osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast zastosowanie dawki 0,2 mg/kg u dzieci skutkowało uzyskaniem poziomu ekspozycji wyższego niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.¹³

Farmakokinetyka zależna od dawki

Różnica w efektywnym okresie półtrwania wynika z faktu, że przy wyższych dawkach dochodzi do wysycenia zdolności enzymu konwertazy angiotensyny do wiązania ramiprylatu.¹⁴