Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl, substancja czynna leku Axtil, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), występujących jako proste preparaty, posiadający kod ATC: C 09 AA 05. Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu obejmują szereg mechanizmów działania oraz efektów terapeutycznych obserwowanych w różnych stanach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Substancja ta wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten występuje zarówno w osoczu, jak i w tkankach, gdzie katalizuje dwa kluczowe procesy biochemiczne: przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję silnie zwężającą naczynia krwionośne) oraz rozkład bradykininy (substancji odpowiadającej za rozszerzanie naczyń krwionośnych). Działanie ramiprylatu prowadzi do zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II przy jednoczesnym hamowaniu rozkładu bradykininy, co w efekcie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z charakterystyczną dla tej populacji niską aktywnością reniny.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego obniżenia obwodowego oporu tętniczego. Co istotne, efekt ten występuje bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz bez wpływu na szybkość przesączania kłębuszkowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe obejmuje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się wyrównawczego wzrostu częstości akcji serca.⁴

Profil czasowy działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje po 1-2 godzinach
• Maksymalne działanie dawki pojedynczej obserwuje się po 3-6 godzinach
• Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny

W przypadku terapii długoterminowej, maksymalny efekt hipotensyjny ramiprylu ujawnia się po 3-4 tygodniach regularnego stosowania. Badania kliniczne potwierdziły, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia, sięgającego nawet 2 lat. Co ważne, nagłe odstawienie leku nie powoduje szybkiego i nasilonego wzrostu ciśnienia tętniczego, czyli tzw. zjawiska odbicia.⁵

Wpływ na niewydolność serca

Skuteczność ramiprylu została potwierdzona u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej II do IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Lek ten może być stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej leki moczopędne i ewentualnie glikozydy nasercowe. W badaniach klinicznych ramipryl wykazał korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne serca, w tym:

• Obniżenie ciśnienia napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl przyczynia się do zmniejszenia aktywacji neuroendokrynologicznej, co ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Istotne dane dotyczące skuteczności ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej pochodzą z badania HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation), dużego, kontrolowanego placebo badania klinicznego. Objęło ono ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) lub palenie tytoniu.⁷

W badaniu HOPE ramipryl wykazał istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania pierwotnych punktów końcowych, zarówno analizowanych łącznie, jak i pojedynczo. Punkty te obejmowały zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udar mózgu.⁸

<sup data-drug="Axtil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie HOPE: Główne wyniki […] Ramipryl: 14.0% – Placebo: 17.8% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0.78 (0.70-0.86) – Wartość współczynnika p: <0.001 […] Zawał mięśnia sercowego: Ramipryl: 9.9% – Placebo: 12.3% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0.80 (0.70-0.90) – Wartość współczynnika p: <0.001 […] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: Ramipryl: 6.1% – Placebo: 8.1% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0.74 (0.64-0.87) – Wartość współczynnika p: <0.001 […] Udar: Ramipryl: 3.4% – Placebo: 4.9% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0.68 (0.56-0.84) – Wartość współczynnika p: 9

Ochronne działanie nerkowe

Badanie MICRO-HOPE, będące uprzednio zdefiniowaną analizą badania HOPE, oceniało wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku). Większość uczestników miała cukrzycę typu 2 oraz przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, a ich ciśnienie tętnicze było prawidłowe lub podwyższone. Analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu (117 osób) w porównaniu do 8,4% w grupie placebo (149 osób), co przekłada się na względną redukcję ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).¹⁰

Kolejne istotne dane dotyczące działania nefroprotekcyjnego ramiprylu pochodzą z badania REIN. Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, oceniające wpływ ramiprylu na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z białkomoczem różnego stopnia (łagodnym: wydalanie białka 1-3 g/24h lub ciężkim: ≥3 g/24h) spowodowanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 11}

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (która została zakończona wcześniej ze względu na korzyści obserwowane w grupie ramiprylu) wykazała, że:

• Średnie miesięczne zmniejszenie GFR było istotnie mniejsze w grupie leczonej ramiprylem w porównaniu do placebo: -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Odsetek pacjentów osiągających złożony punkt końcowy (podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub przeszczepu) był znacząco niższy w grupie ramiprylu (23,1%) w porównaniu do placebo (45,5%), p = 0,02

¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i ARB. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Zostało ono przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:

• Częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do placebo
• Większej częstości zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

¹⁷

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego oceniano w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub utrzymującymi się objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.¹⁸

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, natomiast w grupie placebo 22,6%. Oznacza to zmniejszenie śmiertelności bezwzględnej o 5,7% oraz obniżenie ryzyka względnego o 27% (95% CI [11-40%]).¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych. W jednym z nich wzięło udział 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia pierwotnego) w wieku 6-16 lat. Pacjentom podawano niską, średnią lub wysoką dawkę ramiprylu w celu uzyskania stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego dawkom stosowanym u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg), dostosowanych do masy ciała.²⁰

Wyniki badania wykazały, że po 4 tygodniach leczenia:

• Ramipryl nie był skuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego
• Tylko najwyższa dawka ramiprylu powodowała istotną redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego
• Zarówno średnia, jak i wysoka dawka ramiprylu wykazały znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym

²¹

W kolejnym 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniem dawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia pierwotnego), oceniano skutki odstawienia leku. Badanie wykazało niewielki ponowny wzrost ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego), ale nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) czy wysokiej (5 mg – 20 mg), dostosowanej do masy ciała pacjenta.²²

Co istotne, w populacji pediatrycznej nie zaobserwowano liniowej zależności między dawką ramiprylu a odpowiedzią na leczenie.²³