Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne odnoszące się do mirtazapiny zostały opracowane na podstawie szeregu standardowych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji leczniczej. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjał genotoksyczny, działanie rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań wskazują, że mirtazapina nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania terapeutycznego.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W przeprowadzonych badaniach toksyczności reprodukcyjnej na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – szczurach i królikach, nie zaobserwowano działania teratogennego mirtazapiny. Oznacza to, że substancja nie wykazywała potencjału do wywoływania wad rozwojowych u płodów. Jednak przy ekspozycji ogólnoustrojowej dwukrotnie przewyższającej maksymalną ekspozycję terapeutyczną u ludzi, zaobserwowano następujące efekty niepożądane:²

• Wzrost poronień po implantacji – u badanych samic obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków po implantacji w macicy
• Zmniejszenie masy urodzeniowej młodych – noworodki miały statystycznie niższą masę ciała w porównaniu z grupą kontrolną
• Zmniejszenie przeżywalności młodych podczas pierwszych trzech dni laktacji u szczurów – zwiększona śmiertelność neonatalną w okresie wczesnej laktacji

Warto podkreślić, że efekty te obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.³

Potencjał genotoksyczny

Mirtazapina została poddana kompleksowej analizie pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. W serii testów oceniających różne aspekty potencjalnej genotoksyczności, obejmujących:

• testy mutacji genów
• badania uszkodzeń chromosomów
• analizy uszkodzeń DNA

substancja nie wykazywała żadnego działania genotoksycznego, co stanowi istotny wskaźnik bezpieczeństwa leku.⁴

Potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych długoterminowych badaniach na gryzoniach zaobserwowano specyficzne zmiany nowotworowe. U szczurów wykryto guzy tarczycy, natomiast u myszy stwierdzono nowotwory wątrobowokomórkowe. Szczegółowa analiza tych znalezisk wskazuje jednak, że mają one charakter gatunkowo-specyficzny i są związane z adaptacyjną odpowiedzią na długotrwałe podawanie dużych dawek substancji indukujących enzymy wątrobowe, a nie z bezpośrednim działaniem genotoksycznym mirtazapiny.⁵

Ważne jest podkreślenie, że obserwowane zmiany nowotworowe uważane są za specyficzne gatunkowo i niegenotoksyczne odpowiedzi, wynikające z długotrwałego podawania wysokich dawek substancji indukujących enzymy wątrobowe. Mechanizm ten jest dobrze znany w toksykologii i nie przekłada się bezpośrednio na ryzyko dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁶

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa mirtazapiny obejmowały ocenę wpływu substancji na kluczowe układy organizmu, takie jak układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, nerwowy i inne. Wyniki tych badań nie wykazały cech szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁷

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym miały na celu ocenę wpływu długotrwałego stosowania mirtazapiny na poszczególne narządy i układy. Przeprowadzone analizy nie wykazały istotnych toksycznych efektów, które wskazywałyby na szczególne zagrożenie dla pacjentów podczas terapii mirtazapiną w zalecanych dawkach.⁸