Właściwości farmakokinetyczne
AuroDulox 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna to substancja czynna podawana w postaci pojedynczego enancjomeru, która charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką z dużą zmiennością osobniczą (50-60%). Zmienność ta wynika częściowo z takich czynników jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymów metabolizujących, szczególnie CYP2D6. W organizmie duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem enzymów utleniających (CYP1A2 i polimorficznego CYP2D6), a następnie procesom sprzęgania.¹

Wchłanianie

Duloksetyna wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od momentu podania dawki. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym waha się w szerokim zakresie od 32% do 80%, ze średnią wartością na poziomie 50%. Przyjmowanie duloksetyny z pokarmem wpływa na parametry wchłaniania – wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (około 11%). Należy jednak podkreślić, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

W organizmie człowieka duloksetyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż w około 96%. Wiązanie to dotyczy zarówno albumin, jak i alfa-1-kwaśnej glikoproteiny. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w organizmie, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. Za procesy metaboliczne odpowiadają przede wszystkim enzymy systemu cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych duloksetyny u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6, choć ograniczone dane wskazują, że w tej grupie pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny w fazie eliminacji jest zmienny i wynosi od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością około 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny mieści się w zakresie od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Natomiast po podaniu doustnym, pozorny klirens osoczowy jest znacznie bardziej zróżnicowany i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy kobietami a mężczyznami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Jednak ze względu na znaczne nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie są wystarczającym uzasadnieniem dla rutynowego zmniejszania dawki u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wpływ wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice pomiędzy młodymi kobietami a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U pacjentek starszych obserwuje się większe pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) – o około 25%, a także dłuższy okres półtrwania – również o około 25%. Mimo to, wielkość tych zmian nie jest na tyle znacząca, aby uzasadniać rutynowe dostosowywanie dawki. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie, parametry farmakokinetyczne duloksetyny ulegają istotnym zmianom. Wartości Cmax i AUC są w tej grupie pacjentów dwukrotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroby wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę duloksetyny. U pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano następujące zmiany w porównaniu do osób zdrowych:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie AUC 3,7-krotnie

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Badania dystrybucji duloksetyny przeprowadzono u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono przenikanie duloksetyny do mleka matki, przy czym stężenie leku w mleku w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia występującego w osoczu krwi. Oszacowano, że przy dawkowaniu 40 mg dwa razy na dobę, ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę. Co istotne, laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny u populacji pediatrycznej określono z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Badania obejmowały dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano duloksetynę doustnie w dawce od 20 do 120 mg raz na dobę. Modelowanie wykazało, że przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹