Właściwości farmakodynamiczne

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwdepresyjne” i posiada kod ATC: N06AX21. Jest to substancja wykazująca złożone działanie farmakodynamiczne, które warunkuje jej zastosowanie w leczeniu zaburzeń depresyjnych, lękowych oraz bólu neuropatycznego.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Dodatkowo wykazuje słabe hamowanie zwrotnego wychwytu dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna, w sposób zależny od dawki, zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym, duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowy duloksetyny najprawdopodobniej polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W jednym z nich uczestniczyło 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według DSM-IV. Efektywność terapeutyczna w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została potwierdzona w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których podawano stałą dawkę dorosłym pacjentom ambulatoryjnym. Ogółem skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano w pięciu z siedmiu randomizowanych badań kontrolowanych placebo.⁴

Poprawa stanu pacjentów była mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. W porównaniu z placebo, duloksetyna wykazywała statystycznie istotnie większą poprawę. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był znacząco wyższy w grupie przyjmującej duloksetynę. Należy zaznaczyć, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w kluczowych badaniach występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa leczona duloksetyną wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie duloksetyny i 29% w grupie placebo.⁶

W innym badaniu trwającym 52 tygodnie, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy otrzymywali duloksetynę, zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Wszyscy pacjenci wcześniej uczestniczyli w fazie otwartej badania (28-34 tygodnie) i uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowego badania objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="AuroDulox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów, biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni), uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 w porównaniu z placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Jednakże dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

W leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych duloksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Cztery z tych badań to randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom.⁹

Skuteczność duloksetyny oceniano za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W obu przypadkach poprawa była statystycznie istotnie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny. W badaniach porównawczych wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹⁰

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci odpowiadający na 6-miesięczne leczenie duloksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną (w dawce 60-120 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względem zapobiegania nawrotom. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="AuroDulox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Skuteczność duloksetyny w dawce 30-120 mg (dawka zmienna) u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wykazano w badaniu, w którym stwierdzono istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u młodszych pacjentów. Jednak ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych, zaleca się ostrożność.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM- A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. […] Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 mg do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem stałych dawek. Badania obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku 22-88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego.¹³

Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku. W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie to było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁴

Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Natomiast zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 50% pacjentów przyjmujących duloksetynę i 26% pacjentów z grupy placebo. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano również w kontekście senności odczuwanej podczas leczenia:

• Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo.
• Wśród pacjentów odczuwających senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.

Zaobserwowano, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w trakcie dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁵

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, którzy odpowiedzieli na 8-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Ocenę efektu przeprowadzono wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin w skróconym kwestionariuszu oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).¹⁶

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.¹⁷

W zakresie dużych zaburzeń depresyjnych u dzieci i młodzieży przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub lek porównawczy (fluoksetyna). Badania objęły 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat i składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej, po której następował 6-miesięczny okres przedłużenia. Zmiany punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i fluoksetyny (20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.¹⁸

Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności. W 10-tygodniowym okresie leczenia obserwowano zachowania samobójcze z następującą częstością: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W całym 36-tygodniowym badaniu takie zachowania wystąpiły u 6 z 333 pacjentów (0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie) przyjmujących duloksetynę i u 3 z 225 pacjentów (0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie) przyjmujących fluoksetynę. Dodatkowo, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny, wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁹

W badaniu z udziałem 272 pacjentów w wieku 7-17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi zastosowano randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia. Stosowano schemat zmiennych dawek, umożliwiający powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę. Wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych mierzonych za pomocą skali PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale) w grupie duloksetyny w porównaniu z placebo – średnia różnica wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0] po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się tego efektu.²⁰

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupami. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu fazy ostrej, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²¹

W zakresie młodzieńczego pierwotnego zespołu fibromialgii (JPFS) przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży, w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Dlatego nie ma dowodów na skuteczność duloksetyny w tej populacji.²²

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie duloksetyny z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie składało się z 13-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo.

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego za pomocą kwestionariusza BPI. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w 13. tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Duloxetine Apotex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁴