Właściwości farmakodynamiczne
Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne atozybanu

Atosiban Accord zawiera substancję czynną atozyban, który należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków ginekologicznych (kod ATC: G02C X01). Jest to syntetyczny peptyd o strukturze [Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oksytocyna, który funkcjonuje jako konkurencyjny antagonista ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym.¹

Mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że atozyban łączy się z receptorami oksytocyny u szczurów i świnek morskich, czego efektem jest zmniejszenie częstości skurczów oraz napięcia mięśni macicy, prowadzące do osłabienia czynności skurczowej tego narządu. Dodatkowo substancja ta wykazuje powinowactwo do receptorów wazopresyny, zmniejszając jej działanie. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano istotnego wpływu atozybanu na układ krążenia.²

U kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, atozyban stosowany w zalecanych dawkach skutecznie przeciwdziała skurczom macicy, wprowadzając ją w stan spoczynkowy. Efekt ten pojawia się szybko – znaczące zmniejszenie czynności skurczowej obserwuje się już w ciągu 10 minut od rozpoczęcia podawania leku. Osiągnięty stan spoczynku macicy, definiowany jako maksymalnie 4 skurcze na godzinę, utrzymuje się stabilnie przez okres 12 godzin.³

Badania kliniczne skuteczności

Właściwości farmakodynamiczne atozybanu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych III fazy (CAP-001), które objęły 742 kobiety z rozpoznanym zagrażającym porodem przedwczesnym między 23. a 33. tygodniem ciąży. Pacjentki losowo przydzielono do grupy otrzymującej atozyban zgodnie z ustalonym schematem dawkowania lub do grupy otrzymującej β-agonistę w odpowiednio określonych dawkach.⁴

Pierwszorzędowe punkty końcowe

Głównym kryterium oceny skuteczności był odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu przedwczesnego i które nie wymagały alternatywnego leczenia tokolitycznego w ciągu pierwszych 7 dni od rozpoczęcia terapii. Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę atozybanu nad β-agonistą w tym zakresie – 59,6% (n=201) pacjentek w grupie atozybanu w porównaniu do 47,7% (n=163) w grupie β-agonisty (p=0,0004) osiągnęło ten punkt końcowy.⁵

Analizując przyczyny niepowodzeń terapeutycznych, stwierdzono, że w badaniu CAP-001 większość niepowodzeń leczniczych wynikała z problemów z tolerancją leku. Interesujące jest natomiast, że niepowodzenia spowodowane niewystarczającą skutecznością występowały znacząco częściej (p=0,0003) w grupie kobiet leczonych atozybanem (n=48, 14,2%) w porównaniu do grupy leczonej β-agonistą (n=20, 5,8%).⁶

W podgrupie kobiet, których ciąża trwała od 24 do 28 tygodni, prawdopodobieństwo utrzymania ciąży bez konieczności zastosowania innego leczenia tokolitycznego przez 7 dni było podobne u pacjentek leczonych atozybanem i beta-mimetykami. Należy jednak podkreślić, że wniosek ten opierał się na analizie niewielkiej grupy 129 pacjentek, co ogranicza siłę tego spostrzeżenia.⁷

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe parametry oceny skuteczności obejmowały odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu w ciągu pierwszych 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. W tym aspekcie nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między grupą otrzymującą atozyban a grupą otrzymującą beta-mimetyki.⁸

Średni wiek ciążowy w momencie porodu był porównywalny w obu grupach i wynosił 35,6 (SD 3,9) tygodnia w grupie atozybanu oraz 35,3 (SD 4,2) tygodnia w grupie β-agonisty (p=0,37). Nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku noworodków wymagających przyjęcia na oddział intensywnej terapii (około 30% w obu grupach), czasu pobytu na oddziale ani konieczności wspomaganej wentylacji. Średnia masa urodzeniowa noworodków wynosiła 2491 (SD 813) gramów w grupie atozybanu wobec 2461 (SD 831) gramów w grupie β-agonisty (p=0,58).⁹

Analiza wyników dotyczących bezpieczeństwa dla płodów i matek nie wykazała znaczących różnic między grupami leczonymi atozybanem i β-agonistą, jednak przeprowadzone badania kliniczne nie miały wystarczającej mocy statystycznej, by całkowicie wykluczyć możliwość występowania różnic w tym zakresie.¹⁰

Ponowne stosowanie leku

W ramach badań III fazy spośród 361 kobiet leczonych atozybanem, 73 pacjentki (20,2%) wymagały ponownego leczenia co najmniej raz, 8 pacjentek (2,2%) otrzymało lek co najmniej dwukrotnie, a 2 pacjentki (0,6%) leczone były trzykrotnie. Ze względu na brak danych z kontrolowanych badań z randomizacją, nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atozybanu u kobiet w ciąży trwającej krócej niż 24 pełne tygodnie, dlatego w tej grupie pacjentek leczenie atozybanem nie jest wskazane.¹¹

Bezpieczeństwo dla płodu i noworodka

W badaniu z kontrolą placebo odnotowano 5 zgonów płodów/dzieci na 295 przypadków (1,7%) w grupie placebo oraz 15 zgonów na 288 przypadków (5,2%) w grupie atozybanu. Z tej liczby dwa zgony nastąpiły później – w piątym i ósmym miesiącu życia dziecka. Należy zwrócić uwagę, że 11 z 15 zgonów w grupie atozybanu dotyczyło ciąż trwających od 20 do 24 tygodni, przy czym w tej podgrupie rozkład pacjentek był wyraźnie nierównomierny (19 kobiet w grupie atozybanu wobec tylko 4 w grupie placebo). Wśród kobiet z ciążą trwającą powyżej 24 tygodni wskaźniki umieralności były porównywalne i wynosiły 1,7% w grupie placebo i 1,5% w grupie atozybanu.¹²