Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atomoxetine NeuroPharma 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atomoxetine NeuroPharma

Bezpieczeństwo stosowania atomoksetyny zostało szczegółowo przebadane w warunkach przedklinicznych. Konwencjonalne badania farmakologiczne obejmujące ocenę bezpieczeństwa, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na rozród i rozwój nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi¹.

Ekspozycja farmakologiczna w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych obserwowano istotne różnice gatunkowe w metabolizmie atomoksetyny. Maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych powodowały zbliżoną lub nieznacznie większą ekspozycję na atomoksetynę w porównaniu do ekspozycji u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej. Zjawisko to wynikało z reakcji zwierząt na lek (zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną)².

Wpływ na rozwój młodych zwierząt

Przeprowadzono specjalistyczne badania na młodych szczurach w celu oceny wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące efekty:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – występowały przy wszystkich badanych dawkach⁴
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – występowały przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę⁵
• Zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników – obserwowane przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę⁶

Pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się u badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone⁷.

Badania teratogenności

W ramach badań teratogenności, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przez cały okres organogenezy⁸. Po zastosowaniu najwyższej dawki, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano:

• Zmniejszenie liczby żywych płodów⁹
• Wzrost wczesnej resorpcji¹⁰
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej¹¹
• Brak tętnicy podobojczykowej¹²

Powyższe działania zaobserwowano przy dawkach wywołujących nieznaczną toksyczność wobec matki, a ich występowanie mieściło się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych¹³.

Dawka 30 mg/kg mc. na dobę nie wywoływała żadnych z powyższych działań niepożądanych¹⁴.

Porównanie ekspozycji u zwierząt i ludzi

Przeprowadzono szczegółową analizę farmakokinetyczną porównującą ekspozycję na lek u zwierząt i ludzi. W przypadku królików, którym podawano atomoksetynę w dawce 100 mg/kg mc. na dobę, pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny było:

• Około 3,3 razy większe u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6
• Około 0,4 razy większe u osobników wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6

w porównaniu do ekspozycji u ludzi przyjmujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc.¹⁵.

Należy zauważyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach są niejednoznaczne, a ich znaczenie kliniczne dla człowieka nie zostało w pełni określone¹⁶.